Effecten van Cangrelor op MIcRovAsculaire disfunctie tijdens electieve percutane coronaire interventie (MIRACOR)

Achtergrond en stand van de techniek Dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAPT) is de belangrijkste therapie voor patiënten met chronisch coronair syndroom (CCS) die electieve percutane coronaire interventies (PCI) ondergaan. Het wordt voornamelijk vertegenwoordigd door acetylsalicylzuur (ASA) en adenosinedifosfaat (ADP)-receptorantagonisten, zoals Clopidogrel, Prasugrel en Ticagrelor. Voorbehandeling met DAPT bij patiënten die een electieve PCI ondergaan, wordt echter slechts als optioneel beschouwd, waardoor een groot deel van deze patiënten op het moment van PCI niet adequaat wordt behandeld.1, 2 Manipulaties van de kransslagaders tijdens PCI, vooral wanneer complexe procedures worden uitgevoerd, zou de aggregatie van bloedplaatjes en kleine trombusformaties met distale embolisatie kunnen bevorderen.3, 4 Bovendien wordt de hogere reactiviteit van bloedplaatjes in deze context geassocieerd met endotheliale disfunctie, wat de hogere incidentie van microvasculaire schade tijdens PCI zou kunnen bevorderen.5-9 Dit laatste zou verantwoordelijk kunnen zijn voor het aanhouden van de anginasymptomen, zelfs na succesvolle PCI.10-12 In de setting van CCS en electieve PCI wordt ASA voornamelijk geassocieerd met Clopidogrel. Dit laatste is een orale prodrug die door de lever moet worden omgezet in een actieve metaboliet die in staat is de ADP-receptor binnen enkele uren na de oplaaddosis te remmen. Sommige patiënten kunnen echter resistent zijn tegen Clopidogrel met onvoldoende remming van de bloedplaatjes en een hoger risico op ischemische voorvallen.1, 2 Normaal gesproken wordt Clopidogrel bij naïeve patiënten aan het einde van de procedure toegediend met een orale oplaaddosis van 600 mg, gevolgd door 75 mg per keer. dag, terwijl ASA zo snel mogelijk kan worden toegediend via een endoveneuze bolus (250 mg).

Cangrelor is een analoog van de ADP die de aggregatie van bloedplaatjes binnen enkele minuten na endoveneuze toediening remt, waardoor het kan worden toegediend op het moment van PCI, waardoor mogelijk het risico op microvasculaire schade wordt verminderd in vergelijking met de reguliere praktijk.13 Dit medicijn wordt momenteel aanbevolen door de Europese richtlijnen voor coronaire revascularisatie bij CCS-patiënten, en niet bij behandeling met andere ADP-receptorantagonisten.

Doelstellingen Het hoofddoel van de huidige gerandomiseerde en open-label studie zal de vergelijking zijn tussen Cangrelor en de reguliere praktijk met Clopidogrel in termen van de incidentie van microvasculaire schade bij CCS-patiënten die een electieve PCI ondergaan. De beoordeling van microvasculaire schade zal worden uitgevoerd door het meten van de index van microvasculaire weerstand (IMR) voor en na PCI. Hoewel aanbevolen door de huidige Europese richtlijnen, is cangrelor nooit geëvalueerd met als doel de microcirculatie tijdens PCI te beschermen en deze studie zou het potentiële voordeel van Cangrelor kunnen benadrukken, vergeleken met de reguliere praktijk, in de context van electieve PCI. Daarnaast zal als secundaire doelstelling het optreden van een peri-procedureel myocardinfarct (MI) worden geëvalueerd en zal ook de reactiviteit van bloedplaatjes worden beoordeeld met als doel de reactiviteit van bloedplaatjes te correleren met IMR-waarden, ter ondersteuning van de correlatie tussen bloedplaatjesreactiviteit en endotheeldisfunctie.

Na 30 en 90 dagen follow-up zullen patiënten rapporteren over het aanhouden van angina-symptomen door een specifieke vraag in te vullen (SAQ7). Dit punt is ook van belang, omdat coronaire microvasculaire disfunctie (IMR>25) verantwoordelijk zou kunnen zijn voor anginasymptomen, ongeacht de aanwezigheid van epicardiale stenose. Microvasculaire dysfunctie kan vóór PCI of na PCI worden gedetecteerd als gevolg van microvasculaire schade. Hoewel microvasculaire schade een slechte prognostische waarde heeft, kan deze verantwoordelijk zijn voor het aanhouden van typische symptomen en ischemische tekenen bij niet-invasieve tests ondanks een succesvolle PCI, waardoor patiënten ertoe worden aangezet verschillende en nutteloze niet-invasieve en invasieve tests uit te voeren. Daardoor zou de bescherming van de coronaire microcirculatie tijdens electieve PCI de persistentie van typische symptomen bij post-PCI-patiënten aanzienlijk kunnen verminderen en uiteindelijk een aanzienlijke besparing voor het gezondheidszorgsysteem kunnen opleveren.

Methodologie en werkplan Dit zal een gerandomiseerde en open-label studie zijn, waarbij alle opeenvolgende patiënten worden betrokken die zich presenteren met chronische coronaire syndromen die niet worden behandeld met een van de ADP-receptorantagonisten, en die een electieve PCI ondergaan van functioneel significante intermediaire de-novo coronaire stenosen. Patiënten met ACS of hartfalen (linkerventrikelejectiefractie < 30%) worden uitgesloten, evenals patiënten met een subtotale occlusie van een grote kransslagader waarvoor geen FFR-evaluatie nodig is.

• Preprocedurele beoordeling. Alle patiënten worden vóór de procedure gescreend en gevraagd om de specifieke angina-vragenlijst (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7) te beantwoorden, voor de beoordeling van de ernst van de angina-symptomen.
• Coronaire angiografie en functionele beoordeling van intermediaire coronaire stenosen. Coronaire angiografie zal worden uitgevoerd volgens de reguliere praktijk via de radiale of femorale toegang om de aanwezigheid van eventuele epicardiale stenoses in een groot vat te evalueren. In dit geval zal het ischemische potentieel van elke stenose worden beoordeeld met de Fractional Flow Reserve (FFR), zoals ook aanbevolen door de huidige Europese richtlijnen.14, 16 Kort gezegd zal een druk-/temperatuurvoerdraad voorbij de stenose worden voortbewogen en tijdens i.v. Door adenosine geïnduceerde maximale hyperemie zal de verhouding tussen distale (Pd) en proximale (Pa) druk worden berekend. Een FFR-waarde ≤ 0,80 identificeert een functioneel significante coronaire stenose met indicatie om PCI uit te voeren. Met dezelfde voerdraad en dezelfde instelling zal het ook mogelijk zijn om zowel de Coronary Flow Reserve (CFR) als de Index of Microcirculatory Resistance (IMR) te meten.17-19
• Randomisatie en PCI-procedure. Na de evaluatie van zowel de inclusie- als de exclusiecriteria worden patiënten gerandomiseerd in een toewijzingsverhouding van 1:1 in twee groepen: 1) Experimentele groep 2) Controlegroep. RedCap-software zal worden gebruikt voor het randomiseren en beheren van patiëntgegevens. In de experimentele groep zullen alle patiënten vóór het uitvoeren van PCI worden behandeld met Cangrelor (Kangrexal) met een i.v. laadbolus (30 mg/kg) gevolgd door i.v. infusie (4 mg/kg/min) gedurende 2 uur. Aan het einde van de infusie zal, conform de huidige klinische praktijk, een oplaaddosis Clopidogrel (600 mg) worden toegediend. Een dagelijkse onderhoudsdosis van 75 mg wordt geassocieerd met orale ASA (100 mg). In de controlegroep zal vóór of na PCI een oplaaddosis Clopidogrel worden toegediend en een dagelijkse onderhoudsdosis van 75 mg zal gepaard gaan met orale ASA (100 mg). De PCI-procedure zal worden uitgevoerd volgens de huidige klinische praktijk, volgens klinische richtlijnen en naar goeddunken van de operator.14

• Beoordeling van de reactiviteit van bloedplaatjes (PR). In het katheterisatielaboratorium worden via de arteriële schede bloedmonsters afgenomen voor analyse van de bloedplaatjesfunctie. PR wordt gemeten met het VeryfyNow-systeem op drie verschillende tijdstippen, zonder de reguliere PCI-procedure te verstoren:

  • Tijdstip 0: vóór toediening van PCI en Cangrelor/Clopidogrel;
  • Tijdstip 1: Aan het einde van de PCI-procedure en binnen 1 uur na toediening van Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tijd 2: 4-6 uur na de PCI-procedure.
• Post-PCI-beoordeling. Zowel FFR als CFR/IMR zullen aan het einde van de PCI worden beoordeeld met als doel 1) de volledigheid van de revascularisatie vanuit functioneel oogpunt en 2) het optreden van microvasculaire schade te evalueren. Dit laatste wordt gediagnosticeerd bij post-PCI IMR-waarden > 25 als de pre-PCI IMR-waarden normaal zijn (<25) of, bij abnormale pre-PCI IMR-waarden, als de post-PCI-waarden 20% hoger zullen zijn.

• Niet-invasieve post-PCI-beoordeling. Bloedmonsters worden na 12 en 24 uur verzameld met als doel het optreden van peri-procedurele MI te evalueren, gedefinieerd als volgt:

  • De bevinding van hooggevoelige troponine I (hsTrop-I)-waarden hoger dan 5x de ULN, bij patiënten met normale hsTrop-I vóór PCI;
  • De bevinding van hsTrop-I-waarden hoger dan 20% van de uitgangswaarden bij patiënten met abnormale hsTrop-I vóór PCI;

Daarnaast moet ook aan de volgende criteria worden voldaan:

• ECG ischemische modificatie na PCI
• De bevindingen van nieuwe Q-golven op ECG

• De bevindingen bij de angiografie van enkele wijzigingen die consistent zijn met de hdTrop-I-toename (d.w.z. occlusie/dissectie van de zijtak, distale embolisatie).

  • Opvolgen. Patiënten worden na 30 en 90 dagen gevolgd. Naast de klinische beoordeling wordt patiënten gevraagd de SAQ7-vragenlijst in te vullen om de ernst van eventuele resterende symptomen te beoordelen. Bovendien zullen alle patiënten, slechts na 90 dagen, een computertomografie met enkele fotonenemissie (SPECT) uitvoeren om de aanwezigheid van ipoperfusiegebieden stroomafwaarts van het behandelde vat te evalueren.