Efeitos do Cangrelor na disfunção MIcRovAscular durante intervenção coronária percutânea eletiva (MIRACOR)

Antecedentes e estado da arte A terapia antiplaquetária dupla (DAPT) é a principal terapia para pacientes que apresentam síndrome coronariana crônica (CCS) submetidos a intervenções coronárias percutâneas (ICP) eletivas. É representada principalmente pelos antagonistas dos receptores do ácido acetilsalicílico (AAS) e do difosfato de adenosina (ADP), como Clopidogrel, Prasugrel e Ticagrelor. Contudo, o pré-tratamento com TAPD em pacientes submetidos a ICP eletiva é considerado apenas opcional, portanto, uma grande proporção desses pacientes não é tratada adequadamente no momento da ICP.1, 2 Manipulações das artérias coronárias durante a ICP, principalmente quando são realizados procedimentos complexos, pode favorecer a agregação plaquetária e pequenas formações de trombos com embolização distal.3, 4 Além disso, a maior reatividade plaquetária nesse contexto está associada à disfunção endotelial, o que pode favorecer a maior incidência de dano microvascular durante a ICP.5-9 Este último pode ser responsável pela persistência dos sintomas anginosos mesmo após ICP com sucesso.10-12 No cenário de CCS e ICP eletiva, o AAS está associado principalmente ao Clopidogrel. Este último é um pró-fármaco oral que necessita ser convertido pelo fígado em um metabólito ativo capaz de inibir o receptor de ADP poucas horas após a dose de ataque. No entanto, alguns pacientes podem ser resistentes ao Clopidogrel com inibição plaquetária inadequada e maior risco de eventos isquêmicos.1, 2 Normalmente, em pacientes virgens de tratamento, o Clopidogrel é administrado no final do procedimento com uma dose de ataque oral de 600 mg, seguida de 75 mg por dia. dia, enquanto o AAS pode ser administrado o mais rápido possível por bolus endovenoso (250 mg).

Cangrelor é um análogo do ADP que inibe a agregação plaquetária em poucos minutos após a administração endovenosa, podendo assim ser administrado no momento da ICP, reduzindo potencialmente o risco de danos microvasculares em comparação com a prática regular.13 Este medicamento é atualmente recomendado pelas diretrizes europeias para revascularização coronariana em pacientes com SCC, e não para tratamento com outros antagonistas dos receptores ADP.

Objetivos O objetivo principal do presente estudo randomizado e aberto será a comparação entre Cangrelor e a prática regular com Clopidogrel em termos de incidência de dano microvascular em pacientes com CCS submetidos a ICP eletiva. A avaliação do dano microvascular será realizada medindo o índice de resistência microvascular (IMR) antes e depois da ICP. Embora recomendado pelas atuais diretrizes europeias, o cangrelor nunca foi avaliado com o objetivo de proteger a microcirculação durante a ICP e este estudo pode destacar o benefício potencial do Cangrelor, em comparação com a prática regular, no contexto da ICP eletiva. Além disso, como objetivos secundários, será avaliada a ocorrência de infarto do miocárdio (IM) periprocedimento e a reatividade plaquetária também será avaliada com o objetivo de correlacionar a reatividade plaquetária com os valores de IMR, apoiando a correlação entre reatividade plaquetária e disfunção endotelial.

Aos 30 e 90 dias de acompanhamento, os pacientes relatarão a persistência dos sintomas de angina por meio do preenchimento de um questionário específico (SAQ7). Este ponto também é interessante, uma vez que a disfunção microvascular coronariana (IMR>25) pode ser responsável pelos sintomas anginosos independentemente da presença de estenose epicárdica. A disfunção microvascular pode ser detectada antes da ICP ou após a ICP como resultado de dano microvascular. Embora com baixo valor prognóstico, o dano microvascular pode ser responsável pela persistência de sintomas típicos e sinais isquêmicos em exames não invasivos, apesar de uma ICP bem-sucedida, levando os pacientes à realização de vários e inúteis exames não invasivos e invasivos. Assim, a proteção da microcirculação coronária durante a ICP eletiva pode reduzir significativamente a persistência dos sintomas típicos em pacientes pós-ICP e, finalmente, proporcionar uma economia significativa para o sistema de saúde.

Metodologia e plano de trabalho Este será um estudo randomizado e aberto, incluindo todos os pacientes consecutivos apresentando síndromes coronarianas crônicas que não estão em tratamento com nenhum dos antagonistas do receptor de ADP e submetidos a ICP eletiva de estenoses de artéria coronária intermediária funcionalmente significativas. Pacientes que apresentam SCA ou insuficiência cardíaca (fração de ejeção do ventrículo esquerdo <30%) serão excluídos, bem como pacientes com oclusão subtotal de uma artéria coronária importante que não requer avaliação de FFR.

• Avaliação pré-processual. Todos os pacientes serão triados antes do procedimento e deverão responder ao questionário específico de angina (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), para avaliação da gravidade dos sintomas de angina.
• Angiografia coronária e avaliação funcional das estenoses das artérias coronárias intermediárias. A angiografia coronária será realizada conforme prática regular através do acesso radial ou femoral para avaliar a presença de qualquer estenose epicárdica em um vaso importante. Neste caso, o potencial isquêmico de cada estenose será avaliado com a Reserva de Fluxo Fracionado (FFR), conforme também recomendado pelas diretrizes europeias atuais.14, 16 Resumidamente, um fio-guia de pressão/temperatura será avançado além da estenose e durante a administração intravenosa. hiperemia máxima induzida por adenosina, a razão entre as pressões distal (Pd) e proximal (Pa) será calculada. Um valor de FFR ≤ 0,80 identificará uma estenose coronária funcionalmente significativa com indicação para realização de ICP. Com o mesmo fio-guia e a mesma configuração também será possível mensurar tanto a Reserva de Fluxo Coronário (RFC) quanto o Índice de Resistência Microcirculatória (IMR).17-19
• Randomização e procedimento de PCI. Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, os pacientes serão randomizados em uma proporção de alocação de 1:1 em dois grupos: 1) Grupo Experimental 2) Grupo Controle. O software RedCap será usado para randomizar e gerenciar os dados dos pacientes. No grupo Experimental, antes da realização da ICP, todos os pacientes serão tratados com Cangrelor (Kangrexal) por via intravenosa. bolus de carga (30mg/Kg) seguido de administração i.v. infusão (4mg/Kg/min) por 2 horas. Ao final da infusão, conforme prática clínica atual, será administrada uma dose de ataque de Clopidogrel (600mg). Uma dose diária de manutenção de 75mg será associada ao AAS oral (100mg). No grupo Controle, antes ou após a ICP, será administrada uma dose de ataque de Clopidogrel e uma dose diária de manutenção de 75mg será associada ao AAS oral (100mg). O procedimento de ICP será realizado de acordo com a prática clínica atual, de acordo com as diretrizes clínicas e a critério do operador.14

• Avaliação da reatividade plaquetária (PR). Amostras de sangue para análise da função plaquetária serão coletadas no laboratório de cateterismo através da bainha arterial. O PR será medido com o sistema VeryfyNow em três momentos diferentes, sem interferir no procedimento regular de PCI:

  • Tempo 0: Antes da ICP e administração de Cangrelor/Clopidogrel;
  • Momento 1: Ao final do procedimento de ICP e dentro de 1 hora após a administração de Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tempo 2: 4-6 horas após o procedimento de ICP.
• Avaliação pós-ICP. Tanto o FFR quanto o CFR/IMR serão avaliados ao final da ICP com o objetivo de avaliar 1) a integralidade da revascularização do ponto de vista funcional e 2) a ocorrência de dano microvascular. Este último será diagnosticado em caso de valores de IMR pós-ICP > 25 se os valores de IMR pré-ICP forem normais (<25) ou, em caso de valores anormais de IMR pré-ICP, se os valores pós-ICP forem 20% maiores.

• Avaliação pós-ICP não invasiva. Amostras de sangue serão coletadas às 12 e 24 horas com o objetivo de avaliar a ocorrência de IM periprocedimento definido a seguir:

  • O achado de valores de troponina I de alta sensibilidade (hsTrop-I) superiores a 5X o LSN, em pacientes com hsTrop-I normal antes da ICP;
  • O achado de valores de hsTrop-I superiores a 20% dos valores basais, em pacientes com hsTrop-I anormal antes da ICP;

Além disso, os seguintes critérios também devem ser atendidos:

• Modificação isquêmica do ECG após ICP
• As descobertas de novas ondas Q no ECG

• Os resultados na angiografia de algumas modificações consistentes com o aumento do hdTrop-I (ou seja, oclusão/dissecção de ramo lateral, embolização distal).

  • Seguir. Os pacientes serão acompanhados em 30 e 90 dias. Além da avaliação clínica, os pacientes serão solicitados a preencher o questionário SAQ7 para avaliar a gravidade dos sintomas residuais, se houver. Além disso, apenas aos 90 dias, todos os pacientes realizarão uma tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) para avaliar a presença de áreas ioperfundidas a jusante do vaso tratado.