Effekter av Cangrelor på MIcRovAskulär störning under elektiv perkutan koronarintervention (MIRACOR)

Bakgrund och teknikens ståndpunkt Dubbel antitrombocytterapi (DAPT) är huvudterapin för patienter som uppvisar kroniskt koronarsyndrom (CCS) som genomgår elektiva perkutana koronarinterventioner (PCI). Den representeras huvudsakligen av acetylsalicylsyra (ASA) och adenosindifosfat (ADP) receptorantagonister, såsom Clopidogrel, Prasugrel och Ticagrelor. Förbehandling med DAPT hos patienter som genomgår elektiv PCI anses dock endast vara valfri, varför en stor del av dessa patienter inte behandlas adekvat vid PCI-ögonblicket.1, 2 Manipulationer av kranskärlen under PCI, särskilt när komplexa procedurer utförs, kan gynna trombocytaggregation och små trombbildningar med distal embolisering.3, 4 Dessutom är den högre trombocytreaktiviteten i detta sammanhang associerad med endoteldysfunktion som kan gynna den högre förekomsten av mikrovaskulär skada under PCI.5-9 Det senare kan vara ansvarigt för att angina symtom kvarstår även efter framgångsrik PCI.10-12 I samband med CCS och elektiv PCI är ASA huvudsakligen associerat med Clopidogrel. Den senare är en oral prodrug som behöver omvandlas av levern till en aktiv metabolit som kan hämma ADP-receptorn på några timmar efter laddningsdosen. Vissa patienter kan dock vara resistenta mot Clopidogrel med otillräcklig trombocythämning och högre risk för ischemiska händelser.1, 2 Normalt, till naiva patienter, administreras Clopidogrel i slutet av proceduren med en oral laddningsdos på 600mg, följt av 75mg per dag, medan ASA kan administreras så snart som möjligt genom endovenös bolus (250 mg).

Cangrelor är en analog av ADP som hämmar trombocytaggregation på några minuter efter endovenös administrering, och därigenom kan den administreras vid ögonblicket av PCI vilket potentiellt minskar risken för mikrovaskulär skada jämfört med vanlig praxis.13 Detta läkemedel rekommenderas för närvarande av de europeiska riktlinjerna för koronar revaskularisering hos CCS-patienter, inte vid behandling med andra ADP-receptorantagonister.

Mål Huvudsyftet med denna randomiserade och öppna studie kommer att vara jämförelsen mellan Cangrelor och vanlig behandling med Clopidogrel när det gäller förekomsten av mikrovaskulär skada hos CCS-patienter som genomgår elektiv PCI. Bedömningen av mikrovaskulär skada kommer att utföras genom att mäta indexet för mikrovaskulärt motstånd (IMR) före och efter PCI. Även om det rekommenderas av de nuvarande europeiska riktlinjerna, har cangrelor aldrig utvärderats med syftet att skydda mikrocirkulationen under PCI och denna studie kan belysa den potentiella fördelen med Cangrelor, jämfört med vanlig praktik, i samband med elektiv PCI. Dessutom, som sekundära mål, kommer förekomsten av peri-procedur myokardinfarkt (MI) att utvärderas och trombocytreaktivitet kommer också att utvärderas med syftet att korrelera trombocytreaktivitet med IMR-värden, vilket stödjer korrelationen mellan trombocytreaktivitet och endoteldysfunktion.

Efter 30 och 90 dagars uppföljning kommer patienterna att rapportera om de ihållande anginasymtomen genom att fylla i en specifik frågeformulär (SAQ7). Denna punkt är också av intresse, eftersom koronar mikrovaskulär dysfunktion (IMR>25) kan vara ansvarig för angina symtom oavsett förekomsten av epikardiell stenos. Mikrovaskulär dysfunktion kan upptäckas antingen före PCI eller efter PCI som ett resultat av mikrovaskulär skada. Även om mikrovaskulära skador har dåligt prognostiskt värde, kan det bero på att typiska symtom och ischemiska tecken kvarstår vid icke-invasiva tester trots en framgångsrik PCI, vilket leder till att patienter utför flera och värdelösa icke-invasiva och invasiva tester. Därigenom kan skyddet av koronarmikrocirkulationen under elektiv PCI avsevärt minska varaktigheten av typiska symtom hos patienter efter PCI och slutligen ge en betydande besparing för hälsovårdssystemet.

Metod och arbetsplan Detta kommer att vara en randomiserad och öppen studie, inklusive alla på varandra följande patienter med kroniska kranskärlssyndrom som inte behandlas med någon av ADP-receptorantagonisterna, och som genomgår elektiv PCI av funktionellt signifikanta intermediära de-novo koronarartärstenoser. Patienter med ACS eller hjärtsvikt (vänster kammare ejektionsfraktion < 30 %) kommer att exkluderas liksom patienter med en subtotal ocklusion av en större kransartär som inte kräver FFR-utvärdering.

• Bedömning före proceduren. Alla patienter kommer att screenas före proceduren och kommer att bli ombedda att svara på den specifika anginafrågan (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), för bedömning av svårighetsgraden av anginasymtomen.
• Koronar angiografi och funktionell bedömning av intermediära kranskärlsstenoser. Koronarangiografi kommer att utföras enligt vanlig praxis genom den radiella eller femorala åtkomsten för att utvärdera förekomsten av eventuella epikardiella stenoser i ett större kärl. I det här fallet kommer den ischemiska potentialen för varje stenos att bedömas med Fractional Flow Reserve (FFR), vilket också rekommenderas av de nuvarande europeiska riktlinjerna.14, 16 Kortfattat kommer en styrtråd för tryck/temperatur att föras fram bortom stenosen och under i.v. adenosin inducerad maximal hyperemi förhållandet mellan distalt (Pd) och proximalt (Pa) tryck kommer att beräknas. Ett FFR-värde ≤ 0,80 kommer att identifiera en funktionellt signifikant koronarstenos med indikation på att utföra PCI. Med samma styrtråd och samma inställning blir det också möjligt att mäta både coronary Flow Reserve (CFR) och Index of Microcirculatory Resistance (IMR).17-19
• Randomisering och PCI-förfarande. Efter utvärderingen av både inklusions- och exkluderingskriterier kommer patienter att randomiseras i ett tilldelningsförhållande på 1:1 i två grupper: 1) Experimentgrupp 2) Kontrollgrupp. RedCap programvara kommer att användas för att randomisera och hantera patientdata. I den experimentella gruppen, innan PCI utförs, kommer alla patienter att behandlas med Cangrelor (Kangrexal) med en i.v. laddningsbolus (30 mg/kg) följt av i.v. infusion (4mg/kg/min) i 2 timmar. Vid slutet av infusionen, enligt nuvarande klinisk praxis, kommer en laddningsdos av Clopidogrel (600 mg) att administreras. En daglig dos på 75mg kommer att förknippas med oral ASA (100mg). I kontrollgruppen, antingen före eller efter PCI, kommer en laddningsdos av Clopidogrel att administreras och en daglig dos för underhåll på 75 mg kommer att associeras med oral ASA (100 mg). PCI-proceduren kommer att utföras enligt nuvarande klinisk praxis, enligt kliniska riktlinjer och efter operatörens gottfinnande.14

• Bedömning av trombocytreaktivitet (PR). Blodprover för blodplättsfunktionsanalys kommer att samlas in i kateteriseringslaboratoriet genom artärhöljet. PR kommer att mätas med VeryfyNow-systemet i tre olika tidpunkter, utan att störa den vanliga PCI-proceduren:

  • Tid 0: Före administrering av PCI och Cangrelor/Clopidogrel;
  • Tid 1: I slutet av PCI-proceduren och inom 1 timme från administrering av Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tid 2: Vid 4-6 timmar från PCI-proceduren.
• Efter PCI-bedömning. Både FFR och CFR/IMR kommer att bedömas i slutet av PCI med syftet att utvärdera 1) fullständigheten av revaskulariseringen ur funktionell synvinkel och 2) förekomsten av mikrovaskulär skada. Den senare kommer att diagnostiseras vid Post-PCI IMR-värden > 25 om Pre-PCI IMR-värdena är normala (<25) eller, i händelse av onormala Pre-PCI IMR-värden, om Post-PCI-värden kommer att vara 20 % högre.

• Icke-invasiv post-PCI-bedömning. Blodprover kommer att samlas in efter 12 och 24 timmar i syfte att utvärdera förekomsten av peri-procedural MI definierad enligt följande:

  • Upptäckten av högkänsliga Troponine I (hsTrop-I) värden högre än 5X ULN, hos patienter med normal hsTrop-I före PCI;
  • Upptäckten av hsTrop-I-värden högre än 20 % av baslinjevärdena, hos patienter med onormal hsTrop-I före PCI;

Dessutom bör följande kriterier också vara uppfyllda:

• EKG ischemisk modifiering efter PCI
• Fynden av nya Q-vågor vid EKG

• Fynden vid angiografi av vissa modifieringar som överensstämmer med hdTrop-I-ökningen (dvs. sidogrenocklusion/dissektion, distal embolisering).

  • Uppföljning. Patienterna kommer att följas upp efter 30 och 90 dagar. Förutom den kliniska bedömningen kommer patienterna att bli ombedda att fylla i SAQ7-frågeformuläret för att utvärdera svårighetsgraden av eventuella kvarvarande symtom. Dessutom, endast efter 90 dagar, kommer alla patienter att utföra en enkel fotonemissionsdatortomografi (SPECT) för att utvärdera närvaron av ipoperfuserade områden nedströms det behandlade kärlet.