Auswirkungen von Cangrelor auf die MIcRovAscular-Dysfunktion während einer elektiven perkutanen koronaren Intervention (MIRACOR)

Hintergrund und Stand der Technik Die duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) ist die Haupttherapie für Patienten mit chronischem Koronarsyndrom (CCS), die sich einer elektiven perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. Es wird hauptsächlich durch Acetylsalicylsäure (ASS) und Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptorantagonisten wie Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor repräsentiert. Allerdings gilt die Vorbehandlung mit DAPT bei Patienten, die sich einer elektiven PCI unterziehen, nur als optional, sodass ein großer Teil dieser Patienten zum Zeitpunkt der PCI nicht ausreichend behandelt wird.1, 2 Manipulationen an den Koronararterien während der PCI, insbesondere bei der Durchführung komplexer Eingriffe, könnte die Blutplättchenaggregation und die Bildung kleiner Thromben mit distaler Embolisierung begünstigen.3, 4 Darüber hinaus ist die höhere Thrombozytenreaktivität in diesem Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden, die das höhere Auftreten mikrovaskulärer Schäden während der PCI begünstigen könnte.5-9 Letzteres könnte für das Fortbestehen der Angina pectoris-Symptome auch nach erfolgreicher PCI verantwortlich sein.10-12 Bei CCS und elektiver PCI wird ASS hauptsächlich mit Clopidogrel in Verbindung gebracht. Letzteres ist ein orales Prodrug, das von der Leber in einen aktiven Metaboliten umgewandelt werden muss, der in der Lage ist, den ADP-Rezeptor wenige Stunden nach der Aufsättigungsdosis zu hemmen. Einige Patienten sind jedoch möglicherweise resistent gegen Clopidogrel und weisen eine unzureichende Thrombozytenhemmung und ein höheres Risiko für ischämische Ereignisse auf.1, 2 Normalerweise wird Clopidogrel bei unbehandelten Patienten am Ende des Eingriffs mit einer oralen Initialdosis von 600 mg verabreicht, gefolgt von 75 mg pro Tag Tag, während ASS so schnell wie möglich als endovenöser Bolus (250 mg) verabreicht werden kann.

Cangrelor ist ein ADP-Analogon, das die Blutplättchenaggregation wenige Minuten nach der endovenösen Verabreichung hemmt. Dadurch kann es zum Zeitpunkt der PCI verabreicht werden und möglicherweise das Risiko mikrovaskulärer Schäden im Vergleich zur regulären Praxis verringern.13 Dieses Medikament wird derzeit von den europäischen Leitlinien für die Koronarrevaskularisation bei CCS-Patienten empfohlen, nicht für die Behandlung mit anderen ADP-Rezeptorantagonisten.

Ziele Der Hauptzweck der vorliegenden randomisierten und offenen Studie wird der Vergleich zwischen Cangrelor und der regulären Praxis mit Clopidogrel im Hinblick auf die Inzidenz mikrovaskulärer Schäden bei CCS-Patienten sein, die sich einer elektiven PCI unterziehen. Die Beurteilung mikrovaskulärer Schäden erfolgt durch Messung des Index des mikrovaskulären Widerstands (IMR) vor und nach PCI. Obwohl Cangrelor in den aktuellen europäischen Leitlinien empfohlen wird, wurde es nie mit dem Ziel bewertet, die Mikrozirkulation während einer PCI zu schützen, und diese Studie könnte den potenziellen Nutzen von Cangrelor im Vergleich zur regulären Praxis im Zusammenhang mit einer elektiven PCI hervorheben. Darüber hinaus werden als sekundäre Ziele das Auftreten eines periprozeduralen Myokardinfarkts (MI) evaluiert und die Thrombozytenreaktivität ebenfalls bewertet, mit dem Ziel, die Thrombozytenreaktivität mit IMR-Werten zu korrelieren und so die Korrelation zwischen Thrombozytenreaktivität und endothelialer Dysfunktion zu unterstützen.

Nach 30 und 90 Tagen der Nachbeobachtung berichten die Patienten über das Fortbestehen der Angina pectoris-Symptome, indem sie einen spezifischen Fragebogen ausfüllen (SAQ7). Dieser Punkt ist auch von Interesse, da eine koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (IMR>25) unabhängig vom Vorliegen einer epikardialen Stenose für Angina pectoris-Symptome verantwortlich sein könnte. Eine mikrovaskuläre Dysfunktion kann entweder vor der PCI oder nach der PCI als Folge einer mikrovaskulären Schädigung festgestellt werden. Obwohl der prognostische Wert gering ist, können mikrovaskuläre Schäden dafür verantwortlich sein, dass trotz einer erfolgreichen PCI die typischen Symptome und ischämischen Anzeichen bei nicht-invasiven Tests bestehen bleiben, was dazu führt, dass Patienten mehrere und nutzlose nicht-invasive und invasive Tests durchführen müssen. Dadurch könnte der Schutz der koronaren Mikrozirkulation während einer elektiven PCI das Fortbestehen typischer Symptome bei Patienten nach einer PCI erheblich reduzieren und letztendlich zu erheblichen Einsparungen für das Gesundheitssystem führen.

Methodik und Arbeitsplan Dies wird eine randomisierte und offene Studie sein, die alle konsekutiven Patienten mit chronischen Koronarsyndromen umfasst, die nicht mit einem der ADP-Rezeptorantagonisten behandelt werden und sich einer elektiven PCI von funktionell signifikanten intermediären De-novo-Koronararterienstenosen unterziehen. Patienten mit ACS oder Herzinsuffizienz (Auswurffraktion des linken Ventrikels < 30 %) werden ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit einem Zwischentotalverschluss einer großen Koronararterie, für den keine FFR-Bewertung erforderlich ist.

• Beurteilung vor dem Verfahren. Alle Patienten werden vor dem Eingriff untersucht und gebeten, den spezifischen Angina-Fragebogen (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7) zu beantworten, um den Schweregrad der Angina-Symptome zu beurteilen.
• Koronarangiographie und Funktionsbeurteilung intermediärer Koronararterienstenosen. Eine Koronarangiographie wird wie üblich über den radialen oder femoralen Zugang durchgeführt, um das Vorhandensein epikardialer Stenosen in einem großen Gefäß zu beurteilen. In diesem Fall wird das ischämische Potenzial jeder Stenose mit der Fractional Flow Reserve (FFR) bewertet, wie auch in den aktuellen europäischen Richtlinien empfohlen.14, 16 Kurz gesagt, ein Druck-/Temperatur-Führungsdraht wird über die Stenose hinaus und während der i.v.-Operation vorgeschoben. Bei Adenosin-induzierter maximaler Hyperämie wird das Verhältnis zwischen distalem (Pd) und proximalem (Pa) Druck berechnet. Ein FFR-Wert ≤ 0,80 identifiziert eine funktionell signifikante Koronarstenose mit Indikation zur Durchführung einer PCI. Mit demselben Führungsdraht und derselben Einstellung ist es auch möglich, sowohl die Koronarflussreserve (CFR) als auch den Index des Mikrozirkulationswiderstands (IMR) zu messen.17-19
• Randomisierung und PCI-Verfahren. Nach der Bewertung sowohl der Einschluss- als auch der Ausschlusskriterien werden die Patienten im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen randomisiert: 1) Versuchsgruppe 2) Kontrollgruppe. Zur Randomisierung und Verwaltung der Patientendaten wird die RedCap-Software eingesetzt. In der Versuchsgruppe werden alle Patienten vor der Durchführung einer PCI mit Cangrelor (Kangrexal) i.v. behandelt. Ladebolus (30 mg/kg), gefolgt von i.v. Infusion (4 mg/kg/min) für 2 Stunden. Am Ende der Infusion wird gemäß der aktuellen klinischen Praxis eine Initialdosis Clopidogrel (600 mg) verabreicht. Eine tägliche Erhaltungsdosis von 75 mg wird mit oraler ASS (100 mg) verbunden sein. In der Kontrollgruppe wird entweder vor oder nach der PCI eine Aufsättigungsdosis Clopidogrel verabreicht und eine tägliche Erhaltungsdosis von 75 mg wird mit oralem ASS (100 mg) verbunden sein. Das PCI-Verfahren wird gemäß der aktuellen klinischen Praxis, gemäß den klinischen Richtlinien und nach Ermessen des Bedieners durchgeführt.14

• Beurteilung der Thrombozytenreaktivität (PR). Blutproben zur Analyse der Thrombozytenfunktion werden im Katheterisierungslabor durch die Arterienschleuse entnommen. Die PR wird mit dem VeryfyNow-System zu drei verschiedenen Zeitpunkten gemessen, ohne das reguläre PCI-Verfahren zu beeinträchtigen:

  • Zeitpunkt 0: Vor der PCI- und Cangrelor/Clopidogrel-Verabreichung;
  • Zeitpunkt 1: Am Ende des PCI-Verfahrens und innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung von Cangrelor/Clopidogrel.
  • Zeitpunkt 2: 4–6 Stunden nach dem PCI-Eingriff.
• Post-PCI-Bewertung. Sowohl FFR als auch CFR/IMR werden am Ende der PCI beurteilt, um 1) die Vollständigkeit der Revaskularisierung aus funktioneller Sicht und 2) das Auftreten mikrovaskulärer Schäden zu bewerten. Letzteres wird bei Post-PCI-IMR-Werten > 25 diagnostiziert, wenn die Pre-PCI-IMR-Werte normal sind (<25) oder, im Falle abnormaler Pre-PCI-IMR-Werte, wenn die Post-PCI-Werte um 20 % höher sind.

• Nicht-invasive Post-PCI-Beurteilung. Nach 12 und 24 Stunden werden Blutproben entnommen, mit dem Ziel, das Auftreten eines periprozeduralen Myokardinfarkts zu bewerten, der wie folgt definiert ist:

  • Der Befund hochempfindlicher Troponin-I-Werte (hsTrop-I) von mehr als dem Fünffachen des ULN bei Patienten mit normalem hsTrop-I vor der PCI;
  • Der Befund von hsTrop-I-Werten über 20 % der Ausgangswerte bei Patienten mit abnormalem hsTrop-I vor der PCI;

Darüber hinaus sollten auch folgende Kriterien erfüllt sein:

• Ischämische EKG-Modifikation nach PCI
• Die Ergebnisse neuer Q-Wellen im EKG

• Die Befunde bei der Angiographie einiger Modifikationen, die mit dem hdTrop-I-Anstieg übereinstimmen (d. h. Seitenastverschluss/-dissektion, distale Embolisation).

  • Nachverfolgen. Die Patienten werden nach 30 und 90 Tagen nachuntersucht. Neben der klinischen Beurteilung werden die Patienten gebeten, den SAQ7-Fragebogen auszufüllen, um die Schwere etwaiger Restsymptome zu beurteilen. Darüber hinaus führen alle Patienten nach nur 90 Tagen eine Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) durch, um das Vorhandensein von iperfundierten Bereichen stromabwärts des behandelten Gefäßes zu beurteilen.