Efectos del cangrelor sobre la disfunción microvascular durante la intervención coronaria percutánea electiva (MIRACOR)

Antecedentes y estado de la técnica La terapia antiplaquetaria dual (DAPT) es la terapia principal para pacientes que presentan síndrome coronario crónico (SCC) sometidos a intervenciones coronarias percutáneas (ICP) electivas. Está representado principalmente por antagonistas de los receptores del ácido acetilsalicílico (AAS) y del adenosín difosfato (ADP), como clopidogrel, prasugrel y ticagrelor. Sin embargo, el pretratamiento con DAPT en pacientes sometidos a ICP electiva solo se considera opcional, por lo que una gran proporción de estos pacientes no reciben el tratamiento adecuado en el momento de la ICP1, 2. Las manipulaciones de las arterias coronarias durante la ICP, especialmente cuando se realizan procedimientos complejos, podría favorecer la agregación plaquetaria y la formación de pequeños trombos con embolización distal.3, 4 Además, la mayor reactividad plaquetaria en este contexto se asocia con disfunción endotelial, lo que podría favorecer una mayor incidencia de daño microvascular durante la ICP.5-9 Esto último podría ser responsable de la persistencia de los síntomas de angina incluso después de una ICP exitosa.10-12 En el contexto de CCS y PCI electiva, el AAS se asocia principalmente con clopidogrel. Este último es un profármaco oral que el hígado debe convertir en un metabolito activo capaz de inhibir el receptor de ADP pocas horas después de la dosis de carga. Sin embargo, algunos pacientes pueden ser resistentes al Clopidogrel con inhibición plaquetaria inadecuada y mayor riesgo de eventos isquémicos1, 2. Normalmente, en pacientes naïve, el Clopidogrel se administra al final del procedimiento con una dosis de carga oral de 600 mg, seguida de 75 mg por día, mientras que el AAS se puede administrar lo antes posible mediante bolo endovenoso (250 mg).

Cangrelor es un análogo del ADP que inhibe la agregación plaquetaria en pocos minutos después de la administración endovenosa, por lo que puede administrarse en el momento de la ICP, reduciendo potencialmente el riesgo de daño microvascular en comparación con la práctica habitual.13 Actualmente, las directrices europeas recomiendan este fármaco para la revascularización coronaria en pacientes con CCS, no en tratamiento con otros antagonistas del receptor de ADP.

Objetivos El objetivo principal del presente estudio aleatorizado y abierto será la comparación entre Cangrelor y la práctica habitual con Clopidogrel en términos de incidencia de daño microvascular en pacientes con CCS sometidos a PCI electiva. La evaluación del daño microvascular se realizará midiendo el índice de resistencia microvascular (TMI) antes y después de la PCI. Aunque recomendado por las directrices europeas actuales, cangrelor nunca ha sido evaluado con el propósito de proteger la microcirculación durante la PCI y este estudio podría resaltar el beneficio potencial de Cangrelor, en comparación con la práctica habitual, en el contexto de la PCI electiva. Además, como objetivos secundarios, se evaluará la aparición de infarto de miocardio (IM) periprocedimiento y también se evaluará la reactividad plaquetaria con el objetivo de correlacionar la reactividad plaquetaria con los valores de IMR, apoyando la correlación entre la reactividad plaquetaria y la disfunción endotelial.

A los 30 y 90 días de seguimiento, los pacientes informarán sobre la persistencia de los síntomas de angina completando un cuestionario específico (SAQ7). Este punto también es de interés, ya que la disfunción microvascular coronaria (TMI>25) podría ser responsable de los síntomas de angina independientemente de la presencia de estenosis epicárdica. La disfunción microvascular se puede detectar antes de la PCI o después de la PCI como resultado del daño microvascular. Aunque con mal valor pronóstico, el daño microvascular podría ser responsable de la persistencia de síntomas típicos y signos isquémicos en pruebas no invasivas a pesar de una ICP exitosa, llevando a los pacientes a la realización de diversas e inútiles pruebas no invasivas e invasivas. De este modo, la protección de la microcirculación coronaria durante la PCI electiva podría reducir significativamente la persistencia de los síntomas típicos en pacientes post-PCI y, finalmente, proporcionar un ahorro significativo para el sistema de atención sanitaria.

Metodología y plan de trabajo Este será un estudio aleatorizado y abierto, que incluirá a todos los pacientes consecutivos que presenten síndromes coronarios crónicos que no estén en tratamiento con ninguno de los antagonistas del receptor de ADP y que se sometan a PCI electiva de estenosis de novo de la arteria coronaria intermedia funcionalmente significativa. Se excluirán los pacientes que presenten SCA o insuficiencia cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo <30%), así como los pacientes con una oclusión subtotal de una arteria coronaria importante que no requiera evaluación de FFR.

• Evaluación previa al procedimiento. Todos los pacientes serán evaluados antes del procedimiento y se les pedirá que respondan el cuestionario específico sobre angina (Seattle Angina Questionnaire SAQ-7), para evaluar la gravedad de los síntomas de angina.
• Angiografía coronaria y evaluación funcional de las estenosis de las arterias coronarias intermedias. La angiografía coronaria se realizará según la práctica habitual a través del acceso radial o femoral para evaluar la presencia de estenosis epicárdicas en un vaso principal. En este caso, el potencial isquémico de cada estenosis se evaluará con la Reserva Fraccionada de Flujo (FFR), como también recomiendan las actuales guías europeas14, 16. Brevemente, se hará avanzar una guía de presión/temperatura más allá de la estenosis y durante la administración i.v. Hiperemia máxima inducida por adenosina, se calculará la relación entre las presiones distal (Pd) y proximal (Pa). Un valor de FFR ≤ 0,80 identificará una estenosis coronaria funcionalmente significativa con indicación para realizar una ICP. Con la misma guía y el mismo ajuste también será posible medir tanto la Reserva de Flujo Coronario (RCF) como el Índice de Resistencia Microcirculatoria (IMR).17-19
• Procedimiento de aleatorización y PCI. Después de la evaluación de los criterios de inclusión y exclusión, los pacientes serán asignados al azar en una proporción de asignación de 1:1 en dos grupos: 1) Grupo experimental 2) Grupo de control. El software RedCap se utilizará para aleatorizar y gestionar los datos de los pacientes. En el grupo Experimental, antes de realizar la PCI, todos los pacientes serán tratados con Cangrelor (Kangrexal) con una vía i.v. bolo de carga (30 mg/kg) seguido de inyección i.v. Infusión (4 mg/Kg/min) durante 2 horas. Al final de la infusión, según la práctica clínica actual, se administrará una dosis de carga de Clopidogrel (600 mg). Se asociará una dosis diaria de mantenimiento de 75 mg con AAS oral (100 mg). En el grupo de control, ya sea antes o después de la PCI, se administrará una dosis de carga de clopidogrel y se asociará una dosis diaria de mantenimiento de 75 mg con AAS oral (100 mg). El procedimiento de PCI se realizará según la práctica clínica actual, de acuerdo con las pautas clínicas y a discreción del operador.14

• Evaluación de la reactividad plaquetaria (PR). Se recolectarán muestras de sangre para análisis de la función plaquetaria en el laboratorio de cateterismo a través de la vaina arterial. Las relaciones públicas se medirán con el sistema VeryfyNow en tres momentos diferentes, sin interferir con el procedimiento PCI habitual:

  • Tiempo 0: antes de la PCI y la administración de Cangrelor/Clopidogrel;
  • Momento 1: Al final del procedimiento de PCI y dentro de 1 hora desde la administración de Cangrelor/Clopidogrel.
  • Tiempo 2: A las 4-6 horas del procedimiento de PCI.
• Evaluación posterior a la PCI. Tanto la FFR como la CFR/IMR se evaluarán al final de la PCI con el propósito de evaluar 1) la integridad de la revascularización desde un punto de vista funcional y 2) la aparición de daño microvascular. Este último se diagnosticará en caso de valores de TMI Post-PCI > 25 si los valores de TMI Pre-PCI son normales (<25) o, en caso de valores de TMI Pre-PCI anormales, si los valores Post-PCI serán un 20% más altos.

• Evaluación Post-ICP no invasiva. Se recolectarán muestras de sangre a las 12 y 24 horas con el objetivo de evaluar la aparición de IM periprocedimiento definido de la siguiente manera:

  • El hallazgo de valores de troponina I de alta sensibilidad (hsTrop-I) superiores a 5 veces el LSN, en pacientes con hsTrop-I normal antes de la PCI;
  • El hallazgo de valores de hsTrop-I superiores al 20% de los valores basales, en pacientes con hsTrop-I anormal antes de la ICP;

Además, también se deben cumplir los siguientes criterios:

• Modificación isquémica del ECG después de la ICP
• Los hallazgos de las nuevas ondas Q en el ECG

• Los hallazgos en la angiografía de algunas modificaciones consistentes con el aumento de hdTrop-I (es decir, oclusión/disección de rama lateral, embolización distal).

  • Hacer un seguimiento. Los pacientes serán seguidos a los 30 y 90 días. Además de la evaluación clínica, se pedirá a los pacientes que completen el cuestionario SAQ7 para evaluar la gravedad de los síntomas residuales, si los hubiera. Además, solo a los 90 días, todos los pacientes realizarán una tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) para evaluar la presencia de áreas ipoperfundidas aguas abajo del vaso tratado.