換気運転低下と運転依存性OSAを軽減する手段としてのアセタゾラミド

この詳細なランダム化制御機構臨床研究の目標は、換気ドライブと拡張筋活動のゴールドスタンダード測定を用いて、アセタゾラミドがドライブのある患者(N=18)のOSAを改善するが、ドライブのない患者(N=18)ではOSAを改善しないという仮説を検証することである。 -依存OSA（すなわち、 ドライブ依存の状態が治療効果を説明します)。 また、アセタゾラミドの有効性が、運転に関連した咽頭閉塞の軽減を緩和することによって説明されることも示します。 4 週間の非盲検延長では、両方のサブグループで侵襲的な測定を行わずに反復投与の有効性を調査します。

被験者は登録資格を評価するために仮想スクリーニングおよび同意訪問に参加します。 参加者は同意医師とビデオ通話（Zoom）に参加して同意を取得します。

同意後、被験者はまずベースラインのルーチン睡眠研究に参加し、適格性（無呼吸低呼吸指数＞15イベント/時間）を確認し、ベースラインの特徴を確立します。 その後、患者は専門的な生理学の夜間に参加し、換気量、換気運転量、オトガイ舌筋活動のゴールドスタンダード測定が追加され、運転依存状態を確立するのに役立ちます。

研究の対象者には、ランダムな順序で次のものが提供されます。

A) アセタゾラミド (2x250mg) B) プラセボ

各薬剤は3晩投与され（2×250 mg丸薬または2つの対応するプラセボ丸薬）、第1夜に半分の用量（1丸薬、我々の予備研究と同じ）となる。 患者は各期間の 3 日目の夜に睡眠検査室に戻り、結果データを収集します。 研究者、医師、参加者、およびアウトカム評価者は、研究が完了するまで介入について知らされず、配分についても知らされない。

研究は1週間の間隔で行われます（つまり、 3日間の治療、4日間の洗い流し）。 有害事象データは注意深く照合されます。

非盲検延長期間（4週間）では、侵襲的器具（日常的な睡眠器具のみ）の非存在下で、運転依存性OSAと古典的OSAの間でアセタゾラミドの有効性の差が反復投与によって持続するかどうかを調べる。 4 週間の期間は、短期反復投与の有効性および症状（例: エプワースの眠気スケールは、過去 1 か月間にわたる眠気を評価します)。

データ分析

無呼吸、低呼吸、睡眠段階、および睡眠からの覚醒は、研究条件を知らされていない技術者によって、現行の AASM ガイドライン (低呼吸は、3% の脱飽和または覚醒のいずれかを伴う気流の少なくとも 30% の減少によって定義される) を使用して採点されます。

簡単に言うと、睡眠中の換気量と換気ドライブの呼吸ごとの値が、一晩中表にまとめられます（覚醒時は除外されます）。 データは昇順ドライブの 10 ビン (十分位) に分類され、換気ドライブ (「ドライブ」) の増加に伴って換気 (「フロー」、中央値 [IQR]) がどのように変化するかを示すためにグラフでプロットされます。 機能的虚脱性は通常の運転（100％呼吸）における流量の値として表され、機能的上気道筋の有効性は曲線の傾きで表されることに注意してください。 覚醒閾値は、スコア化された覚醒に先行するドライブの中央値として表されます。 ループ ゲインは、フォーカスのために描かれたものではなく、以前のフローの増加に応じて発生するドライブの減少として計算されます。 プロットは、各患者のベースライン、アセタゾラミド、およびプラセボで作成されます。 これらのプロットは、あらゆる介入の作用の生理学的メカニズムを解釈する手段を提供します。

統計分析計画

サブグループごとの有効性。 この研究はメカニズム的な試験ですが、治療意図（ITT）分析が実行されます。一定期間の治療を開始して中止した個人の結果は、連鎖方程式による多重代入 (「MICE」) を使用して代入されます。 ドロップアウトの理由は、AE による潜在的なドロップアウトと、治験薬と明らかに無関係な理由（スケジュール、研究機器の不耐性、新型コロナウイルス感染症、家族の緊急事態）による中止とは対照的に、慎重に文書化されます。独立した DSMB が裁定を容易にします。

定量的な主要結果変数は、ベースラインからの無呼吸低呼吸指数 (AHI) の継続的な変化率になります。介入とプラセボの間のこの結果変数の違い（すなわち、 プラセボ補正効果）は、線形混合モデル分析を使用して評価されます。 主な比較は、アセタゾラミドによるベースラインからのプラセボ補正後のAHIの減少が、駆動依存性OSAと古典的OSAサブグループで大きいかどうかです（介入ごと×サブグループ相互作用、固定効果）。 被験者はランダム効果として含まれ、モデルは期間効果と順序効果 (AB または BA、つまりキャリーオーバー効果) を調整します。このアプローチでは、不完全なデータを組み込むこともできます。 P<0.05 は統計的有意性を示します。 必要に応じて、ベースラインからの変化率は、y=x/(2-x) を使用して対称 (正規) 分布を提供するように変換されます。これにより、結果変数の半分と 2 倍は、変換された変数に同じ大きさの影響を与えます。結果はプレゼンテーション用に逆変換されます。

有意な相互作用がない場合、古典的 OSA ではなく、ドライブ依存 OSA 内での介入による臨床的に重要な主効果も、重要な目標が今後の試験では、回答者向けに充実したサブグループを提供します。

また、反応率、つまり AHI が 50% 減少した患者の割合も報告します。 副次的結果も、同じ混合モデルアプローチを使用して評価されます (低酸素負荷、覚醒指数の変化率、N1% の絶対変化)。分析前に正規分布を提供するために、必要に応じて変数が変換されます。 非盲検延長期間についても同様の分析が実行されます（ベースラインからの絶対変化が各主観的結果変数に使用されます）。主観的な結果の変化は探索的なものであり、将来の試験の検出力分析を提供するために使用されます。

メカニズム分析: 循環中に存在する薬剤の作用メカニズムを評価することが目的であることに基づいて、プロトコルごとの分析が計画されます。 主な定量的結果変数は、「Nadir Drive」（つまり、 第 1 十分位 = ドライブの 5 パーセンタイル)。 アセタゾラミド対ベースラインによるこの変数の絶対変化が計算され、上記の分析アプローチは、アセタゾラミドによって誘発されるドライブの増加が、ドライブ依存性と古典的なOSA（介入ごと×サブグループ相互作用）における換気のより大きな増加を促進するかどうかを調べることになります。 また、同じアプローチを使用して、メディアン ドライブの換気の変化を説明します。 また、OSAを引き起こす特性（崩壊性、代償、ループゲイン、覚醒閾値）が各サブグループ内の治療により同様に変化したかどうかも調べます。

検出力分析: サンプルサイズは主要結果モデルに基づいています: 36 人の患者は、ドライブ依存性サブグループと古典的な OSA サブグループ (例: 平均反応 = ベースラインから 50% および 25% 減少、プラセボ補正)。 検出力は、SD=18% の推定不確実性に基づいています (予備データからのモデル残差を使用、N=5000 シミュレーション)。 検出力分析は、運転依存性 OSA の患者 N=18 名と古典的 OSA の患者 N=18 名に基づいていますが、研究の不均衡がある場合には、各サブグループから少なくとも N=13 名を研究するよう努めます（>1: 2 の比率）、合計サンプルは 36 のままになります。 N=13 および N=23 の患者はそれぞれ、ドライブ依存性サブグループと古典的な OSA サブグループ（例: 平均反応 = ベースラインから 50% および 23.5% 減少、プラセボ補正済み)。 ドライブ依存性 OSA 内の有意な有効性を検出する検出力は >99% (アセタゾラミドとプラセボによるベースラインからの AHI の減少率)。 ドライブ依存 OSA と非ドライブ依存 OSA における換気量 (睡眠中の第 1 十分位値) の大幅な増加を検出するには、検出力が 90% を超えます。 非盲検延長期間の分析により、アセタゾラミドとプラセボによる転帰の変化が各サブグループ内で持続するかどうかが定量化されます。ドライブ依存グループの電力は >99% です。