Acetazolamid als Mittel zur Linderung von sinkendem Atemantrieb und antriebsabhängiger OSA

Das Ziel dieser detaillierten randomisierten, kontrollierten, mechanistischen klinischen Studie mit Goldstandardmessungen des Atemantriebs und der Dilatatormuskelaktivität besteht darin, die Hypothese zu testen, dass Acetazolamid die OSA bei Patienten mit (N=18), aber nicht ohne (N=18) Antrieb verbessert -abhängige OSA (d. h. Der antriebsabhängige Status erklärt die Wirksamkeit der Behandlung). Wir werden auch zeigen, dass die Wirksamkeit von Acetazolamid durch die Abschwächung der antriebsbedingten Verringerung der Rachenobstruktion erklärt wird. In einer 4-wöchigen offenen Verlängerung wird die Wirksamkeit wiederholter Gaben ohne invasive Messungen in beiden Untergruppen untersucht.

Die Probanden nehmen an einem virtuellen Screening- und Einwilligungsbesuch teil, um die Eignung für die Einschreibung zu beurteilen. Die Teilnehmer nehmen an einem Videoanruf mit dem einwilligenden Arzt teil, um die Einwilligung einzuholen (Zoom).

Nach der Einwilligung nehmen die Probanden zunächst an einer Basis-Routine-Schlafstudie teil, um ihre Eignung zu bestätigen (Apnoe-Hypopnoe-Index >15 Ereignisse/Std.) und die Basismerkmale festzulegen. Anschließend nehmen die Patienten an einem speziellen Physiologieabend teil, bei dem zusätzlich die Beatmung, der Beatmungsantrieb und die Genioglossus-Muskelaktivität nach dem Goldstandard gemessen werden, um den antriebsabhängigen Status festzustellen.

Diejenigen, die für die Studie in Frage kommen, erhalten in zufälliger Reihenfolge Folgendes:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Jeder Wirkstoff wird 3 Nächte lang verabreicht (2×250-mg-Tabletten oder 2 passende Placebo-Tabletten), mit einer halben Dosis in der ersten Nacht (1 Pille, wie in unserer Vorstudie). Die Patienten kehren in der dritten Nacht jeder Periode zur Ergebnisdatenerfassung ins Schlaflabor zurück. Ermittler, Ärzte, Teilnehmer und Ergebnisprüfer sind für die Intervention blind und für die Zuteilung bis zum Abschluss der Studie blind.

Die Studienzeit liegt bei 1 Woche (d. h. 3-tägige Behandlung, 4-tägige Auswaschung). Daten zu unerwünschten Ereignissen werden sorgfältig erfasst.

In einem offenen Verlängerungszeitraum (4 Wochen) wird untersucht, ob Unterschiede in der Wirksamkeit von Acetazolamid bei wiederholter Gabe zwischen antriebsabhängiger und klassischer OSA bestehen bleiben, ohne invasive Instrumente (nur routinemäßige Schlafgeräte). Eine Dauer von 4 Wochen gilt als Mindestdauer, die für eine zuverlässige Beurteilung der kurzfristigen Wirksamkeit bei wiederholter Gabe und der Auswirkungen auf die Symptome (z. B. Die Epworth-Schläfrigkeitsskala bewertet die Schläfrigkeit im letzten Monat.

Datenanalyse

Apnoen, Hypopnoen, Schlafstadien und Erwachen aus dem Schlaf werden anhand der aktuellen AASM-Richtlinien (Hypopnoen definiert durch mindestens 30 % Reduzierung des Luftstroms in Verbindung mit entweder 3 % Entsättigung oder Erregung) von einem Techniker bewertet, der für die Studienbedingungen blind ist.

Kurz gesagt, die Atemzug-für-Atemzug-Werte der Beatmung und des Beatmungsantriebs während des Schlafs werden für die gesamte Nacht tabellarisch aufgeführt (Erregungen ausgenommen). Die Daten werden in 10-Bins (Dezile) mit aufsteigendem Antrieb sortiert und grafisch dargestellt, um zu zeigen, wie sich die Beatmung („Flow“, Median[IQR]) mit zunehmendem Beatmungsantrieb („Drive“) ändert. Wir stellen fest, dass die funktionelle Kollapsibilität als Wert des Flusses bei normalem Antrieb (100 % Eupnoe) dargestellt wird und die funktionelle Wirksamkeit der oberen Atemwegsmuskulatur durch die Steigung der Kurve dargestellt wird. Die Erregungsschwelle wird als Medianwert des Antriebs vor den bewerteten Erregungen dargestellt. Die Schleifenverstärkung (nicht für den Fokus dargestellt) wird als die Verringerung des Antriebs berechnet, die als Reaktion auf eine vorherige Erhöhung des Flusses auftritt. Für jeden Patienten werden zu Studienbeginn Diagramme zu Acetazolamid und Placebo erstellt. Diese Diagramme bieten eine Möglichkeit, die physiologischen Wirkmechanismen eines Eingriffs zu interpretieren.

Statistischer Analyseplan

Wirksamkeit nach Untergruppe. Obwohl es sich bei der Studie um eine mechanistische Studie handelt, wird eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) durchgeführt. Ergebnisse für Personen, die eine Behandlungsphase begonnen und diese abgebrochen haben, werden mittels Mehrfachimputation mit verketteten Gleichungen („MICE“) imputiert. Die Gründe für Studienabbrüche werden sorgfältig dokumentiert, um zwischen möglichen Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse und Abbrüchen aus Gründen zu unterscheiden, die eindeutig nichts mit der Studienmedikation zu tun haben (Terminplanung, Unverträglichkeit der Studienausrüstung, COVID-19, familiärer Notfall); Ein unabhängiges DSMB wird die Entscheidung erleichtern.

Die quantitative primäre Ergebnisvariable wird die kontinuierliche prozentuale Änderung des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) gegenüber dem Ausgangswert sein; der Unterschied in dieser Ergebnisvariablen zwischen Intervention und Placebo (d. h. Placebo-korrigierter Effekt) wird mithilfe einer linearen gemischten Modellanalyse bewertet. Der primäre Vergleich wird darin bestehen, ob die placebokorrigierte Reduzierung des AHI gegenüber dem Ausgangswert mit Acetazolamid in antriebsabhängigen OSA-Untergruppen im Vergleich zu klassischen OSA-Untergruppen größer ist (pro Intervention × Untergruppeninteraktion, feste Effekte). Das Subjekt wird als Zufallseffekt einbezogen und die Modelle werden an Perioden- und Sequenzeffekte (AB oder BA, d. h. Übertragungseffekte) angepasst. Der Ansatz ermöglicht auch die Einbeziehung unvollständiger Daten. P<0,05 zeigt statistische Signifikanz an. Gegebenenfalls wird die prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert transformiert, um eine symmetrische (normale) Verteilung unter Verwendung von y=x/(2-x) bereitzustellen, wobei eine Halbierung und Verdoppelung der Ergebnisvariablen die gleiche Auswirkung auf die transformierte Variable haben; Die Ergebnisse werden zur Präsentation zurücktransformiert.

Liegt keine signifikante Interaktion vor, wird ein signifikanter und klinisch bedeutsamer Haupteffekt der Intervention bei triebabhängiger OSA, nicht aber bei klassischer OSA, auch als Zeichen eines bedeutsamen Untergruppeneffekts interpretiert, wobei darauf hingewiesen wird, dass ein wichtiges Ziel darin besteht Bereitstellung einer erweiterten Untergruppe für die Antwortenden in einem zukünftigen Versuch.

Wir werden auch die Ansprechrate angeben, d. h. den Prozentsatz der Patienten, bei denen der AHI um 50 % gesenkt wurde. Sekundäre Ergebnisse werden ebenfalls anhand des gleichen gemischten Modellansatzes bewertet (prozentuale Änderung der hypoxischen Belastung, Erregungsindex; absolute Änderung für N1 %); Variablen werden bei Bedarf transformiert, um vor der Analyse eine Normalverteilung bereitzustellen. Eine ähnliche Analyse wird für den offenen Verlängerungszeitraum durchgeführt (für jede subjektive Ergebnisvariable wird die absolute Änderung gegenüber dem Ausgangswert verwendet); Änderungen der subjektiven Ergebnisse sind explorativ und werden zur Leistungsanalyse für einen zukünftigen Versuch verwendet.

Mechanistische Analyse: Eine Analyse pro Protokoll ist auf der Grundlage geplant, dass das Ziel darin besteht, die Wirkmechanismen der Wirkstoffe zu bewerten, wenn sie im Kreislauf vorhanden sind. Die primäre quantitative Ergebnisvariable ist der Anstieg der Beatmung, gemessen am „Nadir Drive“ (d. h. 1. Dezil = 5. Perzentil des Antriebs). Die absolute Veränderung dieser Variablen mit Acetazolamid im Vergleich zum Ausgangswert wird berechnet, und der obige Analyseansatz wird untersuchen, ob Acetazolamid-induzierte Steigerungen des Antriebes zu einem stärkeren Anstieg der Beatmung bei antriebsabhängiger vs. klassischer OSA führen (pro Intervention × Untergruppeninteraktion). Wir werden den gleichen Ansatz auch verwenden, um die Veränderungen in der Belüftung am Median Drive zu beschreiben. Wir werden auch untersuchen, ob sich die Merkmale, die OSA verursachen, mit der Behandlung innerhalb jeder Untergruppe ähnlich veränderten (Kollapsbarkeit, Kompensation, Schleifenverstärkung, Erregungsschwelle).

Leistungsanalyse: Die Stichprobengröße basiert auf dem primären Ergebnismodell: 36 Patienten werden eine Leistung von 80 % bereitstellen, um einen durchschnittlichen Anstieg der Acetazolamid-Wirksamkeit um 25 % in fahrtabhängigen vs. klassischen OSA-Untergruppen (z. B. durchschnittliche Reaktionen = 50 % bzw. 25 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert, placebokorrigiert). Die Leistung basiert auf einer geschätzten Unsicherheit von SD=18 % (unter Verwendung von Modellresten aus vorläufigen Daten und N=5000 Simulationen). Obwohl die Leistungsanalyse auf N=18 Patienten mit antriebsabhängiger OSA und N=18 Patienten mit klassischer OSA basierte, werden wir im Falle eines Studienungleichgewichts versuchen, mindestens N=13 Personen aus jeder Untergruppe zu untersuchen (>1: 2-Verhältnis), sodass die Gesamtstichprobe bei 36 verbleibt. N=13 bzw. N=23 Patienten liefern eine Leistung von 80 %, um einen durchschnittlichen Anstieg der Acetazolamid-Wirksamkeit um 26,5 % in fahrtabhängigen vs. klassischen OSA-Untergruppen (z. B. durchschnittliche Reaktionen = 50 % und 23,5 % Reduktion gegenüber dem Ausgangswert, Placebo korrigiert). Die Fähigkeit, eine signifikante Wirksamkeit bei antriebsabhängiger OSA nachzuweisen, beträgt >99 % (prozentuale Reduzierung des AHI gegenüber dem Ausgangswert mit Acetazolamid vs. Placebo). Die Leistung beträgt >90 %, um einen stärkeren Anstieg der Ventilation (1. Dezilwert während des Schlafs) bei antriebsabhängigem OSA im Vergleich zu nicht antriebsabhängigem OSA zu erkennen. Durch die Analyse des offenen Verlängerungszeitraums wird quantifiziert, ob die Veränderung der Ergebnisse mit Acetazolamid im Vergleich zu Placebo in jeder Untergruppe bestehen bleibt; Die Leistung für die antriebsabhängige Gruppe beträgt >99 %.