떨어지는 환기 드라이브 및 드라이브 의존 OSA를 완화하기 위한 수단으로서의 아세타졸아미드

환기 구동 및 확장근 활동에 대한 최적의 측정을 사용하는 이 상세한 무작위 통제 기계적 임상 연구의 목표는 아세타졸아미드가 구동이 있는 환자(N=18)에서 OSA를 개선하지만 없는 환자(N=18)의 OSA를 개선한다는 가설을 테스트하는 것입니다. -종속 OSA(예: 드라이브 의존 상태는 치료 효능을 설명합니다). 우리는 또한 아세타졸아미드 효능이 인두 폐쇄의 드라이브 관련 감소를 완화함으로써 설명된다는 것을 보여줄 것입니다. 4주간의 공개 라벨 연장을 통해 두 하위 그룹 모두에서 침습적 측정 없이 반복 투여 효능을 탐색할 것입니다.

피험자는 등록 적격성을 평가하기 위해 가상 심사 및 동의 방문에 참석하게 됩니다. 참가자는 동의 의사와 영상통화를 통해 동의를 얻습니다(Zoom).

동의 후, 대상자는 먼저 적격성(무호흡-저호흡 지수 >15건/시간)을 확인하고 기본 특성을 확립하기 위해 기본 일상 수면 연구에 참석합니다. 이후 환자는 환기, 환기 구동, 악설근 활동에 대한 추가 표준 측정을 통해 특수 생리학의 밤에 참석하게 되며 이는 구동 의존 상태를 확립하는 데 도움이 됩니다.

연구에 적합한 사람들은 무작위 순서로 다음을 받게 됩니다:

A) 아세타졸아미드(2x250mg) B) 위약

각 제제는 3일 밤 동안 투여되며(2 x 250mg 알약 또는 2개의 일치하는 위약 알약) 첫날 밤에는 절반 용량(1 알약, 예비 연구와 동일)이 투여됩니다. 환자는 결과 데이터 수집을 위해 각 기간의 3일째 밤에 수면 실험실로 돌아옵니다. 조사자, 의사, 참가자 및 결과 평가자는 중재에 대해 눈이 멀게 되며 연구가 완료될 때까지 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

연구는 1주 간격으로 진행됩니다(예: 3일 치료, 4일 세척). 이상반응 데이터는 주의 깊게 수집됩니다.

공개 연장 기간(4주)을 통해 침습적 기구 없이(일상적인 수면 장비만) 드라이브 의존형 OSA와 기존 OSA 사이의 반복 투여 시 아세타졸아미드 효능의 차이가 지속되는지 여부를 검사합니다. 4주는 단기 반복투여 유효성과 증상에 대한 효과를 신뢰성 있게 평가하는 데 필요한 최소 기간으로 간주됩니다(예: Epworth 졸음 척도는 지난 달의 졸음을 평가합니다.

데이터 분석

무호흡, 저호흡, 수면 단계 및 수면으로 인한 각성은 연구 조건을 모르는 기술자가 최신 AASM 지침(3% 불포화 또는 각성과 함께 기류의 최소 30% 감소로 정의되는 저호흡)을 사용하여 점수를 매깁니다.

간단히 말해서, 수면 중 환기 및 환기 구동의 호흡별 값은 밤새도록 표로 작성됩니다(각성 제외). 데이터는 오름차순 드라이브의 10빈(십분위수)으로 정렬되고 환기 드라이브("드라이브")가 증가함에 따라 환기("유량", 중앙값[IQR])가 어떻게 변하는지 보여주기 위해 그래픽으로 표시됩니다. 기능적 붕괴성은 정상 운전(100% 호흡)에서의 흐름 값으로 표시되고 기능적 상기도 근육 효율성은 곡선의 기울기로 표시됩니다. 각성 역치는 득점된 각성 이전의 드라이브의 중앙값으로 표시됩니다. 초점을 맞추기 위해 그려지지 않은 루프 게인은 이전 흐름 증가에 대한 응답으로 발생하는 드라이브 감소로 계산됩니다. 각 환자에 대한 기준선, 아세타졸아미드 및 위약에 대한 플롯이 구성됩니다. 이러한 플롯은 모든 개입의 생리학적 작용 메커니즘을 해석하는 수단을 제공합니다.

통계분석 계획

하위 그룹별 효율성. 본 연구는 기계론적 시험이지만 ITT(치료 의도) 분석이 수행됩니다. 치료 기간을 시작하고 중단한 개인에 대한 결과는 연결 방정식("MICE")을 사용한 다중 대치법을 사용하여 대치됩니다. 연구 약물과 명백히 관련되지 않은 이유(일정, 연구 장비 불내성, 코로나19, 가족 응급 상황)로 인한 중단과 대조적으로 AE로 인한 잠재적 중도 탈락을 구별하기 위해 중도 탈락 이유를 주의 깊게 문서화할 것입니다. 독립적인 DSMB가 판결을 용이하게 할 것입니다.

정량적 일차 결과 변수는 기준선 대비 무호흡-저호흡 지수(AHI)의 지속적인 백분율 변화입니다. 개입과 위약 사이의 결과 변수의 차이(즉, 위약 보정 효과)은 선형 혼합 모델 분석을 사용하여 평가됩니다. 1차 비교는 아세타졸아미드를 사용하여 기준선에서 AHI의 위약 교정 감소가 드라이브 의존 OSA 대 고전 OSA 하위 그룹(개입당 × 하위 그룹 상호 작용, 고정 효과)에서 더 큰지 여부입니다. 대상은 무작위 효과로 포함되며 모델은 기간 및 순서 효과(AB 또는 BA, 즉 이월 효과)에 대해 조정됩니다. 이 접근 방식을 사용하면 불완전한 데이터도 통합할 수 있습니다. P<0.05는 통계적 유의성을 나타냅니다. 적절하게 기준선으로부터의 백분율 변화는 y=x/(2-x)를 사용하여 대칭(정규) 분포를 제공하기 위해 변환되며 결과 변수를 절반으로 줄이고 두 배로 늘리면 변환된 변수에 동일한 크기의 영향을 미칩니다. 결과는 프레젠테이션을 위해 역변환됩니다.

유의미한 상호작용이 없는 경우, 고전적인 OSA가 아닌 드라이브 의존 OSA 내에서 중재의 중요하고 임상적으로 의미 있는 주 효과도 의미 있는 하위 그룹 효과의 표시로 해석되며, 중요한 목표는 다음과 같습니다. 향후 시험에서 응답자를 위해 강화된 하위 그룹을 제공합니다.

또한 응답률, 즉 AHI가 50% 감소한 환자의 비율도 보고할 것입니다. 이차 결과도 동일한 혼합 모델 접근법(저산소 부담의 변화율, 각성 지수, N1%의 절대 변화)을 사용하여 평가됩니다. 분석 전에 정규 분포를 제공하기 위해 필요한 경우 변수가 변환됩니다. 오픈 라벨 연장 기간에 대해서도 유사한 분석이 수행됩니다(각 주관적 결과 변수에 대해 기준선으로부터의 절대 변화가 사용됩니다). 주관적 결과의 변화는 탐색적이며 향후 시험에 대한 검정력 분석을 제공하는 데 사용됩니다.

메커니즘 분석: 프로토콜별 분석은 순환에 존재할 때 에이전트의 작용 메커니즘을 평가하는 것이 목표라는 점을 기반으로 계획됩니다. 주요 정량적 결과 변수는 "Nadir Drive"(즉, 1분위수 = 운전의 5번째 백분위수). 기준선 대비 아세타졸아미드를 사용하여 이 변수의 절대 변화를 계산하고, 위의 분석 접근 방식을 통해 아세타졸아미드로 인한 운전 증가가 운전 의존적 OSA와 기존 OSA(개입당 × 하위 그룹 상호 작용)에서 환기의 더 큰 증가를 촉진하는지 여부를 조사합니다. 또한 Median Drive의 환기 변화를 설명하기 위해 동일한 접근 방식을 사용할 것입니다. 또한 OSA를 유발하는 특성이 각 하위 그룹 내 치료(붕괴성, 보상, 루프 이득, 각성 역치)와 유사하게 변경되었는지 여부도 조사할 것입니다.

검정력 분석: 표본 크기는 1차 결과 모델을 기반으로 합니다. 36명의 환자는 드라이브 의존형 그룹과 기존 OSA 하위 그룹(예: 평균 반응 = 기준선 대비 50% 및 25% 감소, 위약 교정). 검정력은 SD=18%의 추정 불확실성을 기반으로 합니다(예비 데이터의 모델 잔차 사용, N=5000 시뮬레이션). 전력 분석은 드라이브 의존형 OSA 환자 N=18명과 고전적 OSA 환자 N=18명을 기반으로 했지만 연구 불균형의 경우 각 하위 그룹에서 최소 N=13명의 개인을 연구하려고 합니다(>1: 2 비율), 전체 표본은 36으로 남습니다. N=13 및 N=23 환자는 각각 운전 의존형 대 고전적 OSA 하위군(예: 평균 반응 = 기준선 대비 50% 및 23.5% 감소, 위약 교정). 드라이브 의존형 OSA 내에서 유의미한 효능을 탐지하는 검정력은 99%를 초과합니다(아세타졸아미드 대 위약의 기준선 대비 AHI %감소). 드라이브 의존형 OSA와 비드라이브 의존형 OSA에서 더 큰 환기 증가(수면 중 첫 번째 십분위 값)를 감지하는 데 필요한 전력은 >90%입니다. 공개 라벨 연장 기간 분석은 아세타졸아미드 대 위약의 결과 변화가 각 하위 그룹 내에서 지속되는지 여부를 정량화합니다. 드라이브 의존 그룹의 전력은 >99%입니다.