L'acétazolamide comme moyen d'atténuer la chute de la commande ventilatoire et l'AOS dépendant de la conduite

L'objectif de cette étude clinique mécanistique contrôlée randomisée détaillée, avec des mesures de référence de la commande ventilatoire et de l'activité des muscles dilatateurs, est de tester les hypothèses selon lesquelles l'acétazolamide améliore l'AOS chez les patients avec (N = 18) mais pas sans (N = 18) commande. -AOS dépendant (c.-à-d. le statut de dépendance à la conduite explique l'efficacité du traitement). Nous montrerons également que l'efficacité de l'acétazolamide s'explique par l'atténuation de la réduction de l'obstruction pharyngée liée à la pulsion. Une extension ouverte de 4 semaines explorera l'efficacité des doses répétées sans mesures invasives dans les deux sous-groupes.

Les sujets assisteront à une visite virtuelle de sélection et de consentement pour évaluer l'éligibilité à l'inscription. Les participants participeront à un appel vidéo avec le médecin consentant pour obtenir le consentement (Zoom).

Après consentement, les sujets participeront d'abord à une étude de routine du sommeil de base pour confirmer l'éligibilité (indice d'apnée-hypopnée > 15 événements/h) et établir les caractéristiques de base. Les patients assisteront ensuite à une soirée de physiologie spécialisée avec une mesure supplémentaire de référence de la ventilation, de la commande ventilatoire et de l'activité musculaire du génioglosse, qui servira à établir un statut dépendant de la motivation.

Les personnes éligibles à l'étude recevront dans un ordre randomisé les éléments suivants :

A) Acétazolamide (2x250 mg) B) Placebo

Chaque agent sera administré pendant 3 nuits (2 pilules de 250 mg ou 2 pilules placebo correspondantes), avec une demi-dose la nuit 1 (1 pilule, comme notre étude préliminaire). Les patients retourneront au laboratoire du sommeil la 3ème nuit de chaque période pour la collecte de données sur les résultats. Les enquêteurs, les médecins, les participants et les évaluateurs des résultats ne connaîtront pas l'intervention et ne connaîtront pas l'attribution jusqu'à la fin de l'étude.

Les études seront espacées d'une semaine (c'est-à-dire traitement de 3 jours, lavage de 4 jours). Les données sur les événements indésirables seront soigneusement rassemblées.

Une période d'extension ouverte (4 semaines) examinera si les différences d'efficacité de l'acétazolamide persistent avec des doses répétées entre l'AOS dépendant de la conduite et l'AOS classique, en l'absence d'instrumentation invasive (équipement de sommeil de routine uniquement). Une durée de 4 semaines est considérée comme la durée minimale nécessaire pour une évaluation fiable de l'efficacité des doses répétées à court terme et des effets sur les symptômes (par ex. L'échelle de somnolence d'Epworth évalue la somnolence au cours du mois dernier).

L'analyse des données

Les apnées, les hypopnées, les phases de sommeil et les réveils du sommeil seront notés selon les directives actuelles de l'AASM (hypopnées définies par au moins 30 % de réduction du débit d'air en conjonction avec une désaturation ou un éveil de 3 %) par un technicien aveugle à la condition de l'étude.

En bref, les valeurs respiration par respiration de la ventilation et de la poussée ventilatoire pendant le sommeil sont compilées pour toute la nuit (éveils exclus). Les données sont triées en 10 cases (déciles) de commande ascendante et sont tracées graphiquement pour montrer comment la ventilation (« Débit », médiane [IQR]) change avec l'augmentation de la commande ventilatoire (« Drive »). Nous notons que la repliabilité fonctionnelle est représentée par la valeur du débit à entraînement normal (100 % d'eupnée) et que l'efficacité fonctionnelle des muscles des voies respiratoires supérieures est représentée par la pente de la courbe. Le seuil d'éveil est représenté comme la valeur médiane de la pulsion précédant les éveils notés. Le gain de boucle, non dessiné pour la mise au point, est calculé comme la réduction du Drive qui se produit en réponse à une augmentation préalable du Flow). Des parcelles seront construites au départ, sur l'acétazolamide et le placebo pour chaque patient. Ces graphiques permettent d'interpréter les mécanismes physiologiques d'action de toute intervention.

Plan d'analyse statistique

Efficacité par sous-groupe. Bien que l'étude soit un essai mécaniste, une analyse en intention de traiter (ITT) sera effectuée ; les résultats pour les personnes qui ont commencé une période de traitement et l'ont interrompue seront imputés par imputation multiple avec équations chaînées (« MICE »). Les raisons des abandons seront soigneusement documentées pour faire la distinction entre les abandons potentiels dus à des EI par opposition à l'arrêt pour des raisons qui ne sont clairement pas liées au médicament à l'étude (programmation, intolérance au matériel d'étude, COVID-19, urgence familiale) ; un DSMB indépendant facilitera le jugement.

La variable quantitative du résultat principal sera le pourcentage de changement continu de l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) par rapport au départ ; la différence dans cette variable de résultat entre l'intervention et le placebo (c.-à-d. effet corrigé par placebo) sera évalué à l'aide d'une analyse de modèle mixte linéaire. La comparaison principale sera de savoir si la réduction de l'IAH corrigée par le placebo par rapport à la valeur initiale avec l'acétazolamide est plus importante dans les sous-groupes d'AOS dépendant de la motivation que dans les sous-groupes d'AOS classique (par intervention × interaction sous-groupe, effets fixes). Le sujet sera inclus en tant qu'effet aléatoire et les modèles s'ajusteront en fonction des effets de période et de séquence (AB ou BA, c'est-à-dire les effets de report) ; l'approche permet également d'incorporer des données incomplètes. P <0,05 indiquera une signification statistique. Le cas échéant, le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base sera transformé pour fournir une distribution symétrique (normale) utilisant y = x/(2-x) selon laquelle une réduction de moitié et un doublement de la variable de résultat ont la même ampleur d'effet sur la variable transformée ; les résultats seront rétrotransformés pour la présentation.

En l'absence d'interaction significative, un effet principal significatif et cliniquement significatif d'une intervention dans le cadre de l'AOS pulsionnelle, mais pas dans le cadre de l'AOS classique, sera également interprété comme le signe d'un effet de sous-groupe significatif, en notant qu'un objectif important est de fournir un sous-groupe enrichi pour les répondeurs dans un futur essai.

Nous rapporterons également le taux de réponse, c'est-à-dire le pourcentage de patients qui ont présenté une réduction de 50 % de l'IAH. Les résultats secondaires seront également évalués à l'aide de la même approche de modèle mixte (pourcentage de variation de la charge hypoxique, indice d'éveil ; changement absolu pour N1 %) ; les variables seront transformées si nécessaire pour fournir une distribution normale avant analyse. Une analyse similaire sera effectuée pour la période de prolongation ouverte (le changement absolu par rapport à la ligne de base sera utilisé pour chaque variable de résultat subjective) ; les changements dans les résultats subjectifs sont exploratoires et seront utilisés pour fournir une analyse de puissance pour un essai futur.

Analyse mécanistique : Une analyse per protocole est prévue étant donné que le but est d'évaluer les mécanismes d'action des agents lorsqu'ils sont présents dans la circulation. La principale variable de résultat quantitative est l'augmentation de la ventilation mesurée à « Nadir Drive » (c'est-à-dire 1er décile = 5ème centile de pulsion). Le changement absolu de cette variable avec l'acétazolamide par rapport à la ligne de base sera calculé, et l'approche d'analyse ci-dessus examinera si les augmentations de la pulsion induites par l'acétazolamide favorisent une plus grande augmentation de la ventilation dans l'AOS dépendant de la pulsion par rapport à l'AOS classique (par intervention × interaction sous-groupe). Nous utiliserons également la même approche pour décrire les changements dans la ventilation à Median Drive. Nous examinerons également si les traits provoquant l'AOS ont changé de la même manière avec le traitement au sein de chaque sous-groupe (pliabilité, compensation, gain de boucle, seuil d'éveil).

Analyse de puissance : la taille de l'échantillon est basée sur le modèle de résultat principal : 36 patients fourniront une puissance de 80 % pour détecter une augmentation moyenne de 25 % de l'efficacité de l'acétazolamide dans les sous-groupes d'AOS dépendant de la motivation par rapport aux sous-groupes classiques (par ex. réponses moyennes = 50 % et 25 % de réduction par rapport à la valeur initiale, corrigé par placebo). La puissance est basée sur une incertitude estimée de SD=18 % (en utilisant les résidus du modèle à partir des données préliminaires ; et N=5 000 simulations). Bien que l'analyse de puissance ait été basée sur N=18 patients atteints d'AOS dépendant de la pulsion et N=18 patients atteints d'AOS classique, dans le cas d'un déséquilibre de l'étude, nous chercherons à étudier au moins N=13 individus de chaque sous-groupe (>1 : 2), laissant l’échantillon total à 36. N = 13 et N = 23 patients respectivement fourniront une puissance de 80 % pour détecter une augmentation moyenne de 26,5 % de l'efficacité de l'acétazolamide dans les sous-groupes d'AOS dépendant de la motivation par rapport aux sous-groupes classiques (par ex. réponses moyennes = 50 % et réduction de 23,5 % par rapport à la valeur initiale, corrigé par placebo). La puissance permettant de détecter une efficacité significative dans l'AOS dépendant de la motivation est > 99 % (% de réduction de l'IAH par rapport à la valeur initiale avec l'acétazolamide par rapport au placebo). La puissance est >90 % pour détecter une augmentation plus importante de la ventilation (valeur du 1er décile pendant le sommeil) dans l'AOS dépendant du lecteur par rapport à l'AOS non dépendant du lecteur. L'analyse de la période de prolongation ouverte quantifiera si le changement dans les résultats avec l'acétazolamide par rapport au placebo persiste au sein de chaque sous-groupe ; La puissance du groupe dépendant du lecteur est >99 %.