Acetazolamid som et middel til å dempe fallende ventilasjonsdrev og drivavhengig OSA

Målet med denne detaljerte randomiserte kontrollerte mekanistiske kliniske studien, med gullstandardmålinger av ventilasjonsdrift og dilatatormuskelaktivitet, er å teste hypotesene om at acetazolamid forbedrer OSA hos pasienter med (N=18) men ikke uten (N=18) drift -avhengig OSA (dvs. kjøreavhengig status forklarer behandlingens effekt). Vi vil også vise at acetazolamid-effekten forklares ved å dempe kjørerelatert reduksjon i faryngeal obstruksjon. En 4-ukers åpen utvidelse vil utforske effektiviteten ved gjentatt dosering uten invasive målinger i begge undergruppene.

Forsøkspersoner vil delta på et virtuelt screening- og samtykkebesøk for å vurdere om de er kvalifisert for påmelding. Deltakerne vil delta i en videosamtale med samtykkende lege for å få samtykke (Zoom).

Etter samtykke vil forsøkspersonene først delta i en baseline rutine søvnstudie for å bekrefte kvalifisering (apné-hypopné-indeks >15 hendelser/time) og etablere baseline-karakteristikkene. Pasienter vil deretter delta på en spesialisert fysiologi-kveld med ekstra gullstandardmåling av ventilasjon, ventilasjonsdrift, genioglossus muskelaktivitet, som vil tjene til å etablere stasjonsavhengig status.

De som er kvalifisert for studien vil motta følgende i randomisert rekkefølge:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Hvert middel vil bli administrert i 3 netter (2×250 mg piller eller 2 matchende placebo-piller), med en halv dose natt 1 (1 pille, samme som vår foreløpige studie). Pasienter vil returnere til søvnlaboratoriet den tredje natten i hver periode for innsamling av resultatdata. Etterforskere, leger, deltakere og resultatbedømmere vil bli blindet for intervensjon vil bli blindet for allokering inntil studien er fullført.

Studiene vil ha 1 ukes mellomrom (dvs. 3-dagers behandling, 4-dagers utvasking). Bivirkningsdata vil bli nøye samlet.

En åpen forlengelsesperiode (4 uker) vil undersøke om forskjeller i acetazolamid-effekt vedvarer ved gjentatte doser mellom kjøreavhengig og klassisk OSA, i fravær av invasiv instrumentering (kun rutinemessig søvnutstyr). En 4-ukers varighet anses som minimumsvarigheten som er nødvendig for pålitelig vurdering av kortsiktig gjentatt doseringseffekt og effekter på symptomer (f. Epworth Sleepiness-skalaen vurderer søvnighet den siste måneden).

Dataanalyse

Apnéer, hypopnéer, søvnstadier og opphisselse fra søvn vil bli skåret ved hjelp av gjeldende AASM-retningslinjer (hypopné definert ved minst 30 % reduksjon i luftstrøm i forbindelse med enten 3 % desaturasjon eller opphisselse) av en tekniker som er blindet for studietilstanden.

Kort fortalt, pust-for-pust-verdier for ventilasjon og ventilasjonsdrift under søvn er tabellert for hele natten (ekskludert opphisselse). Data er sortert i 10-bokser (desiler) med stigende stasjon, og plottes grafisk for å vise hvordan ventilasjon ("Flow", median[IQR]) endres med økende ventilasjonsdrift ("Drive"). Vi legger merke til at funksjonell sammenleggbarhet er representert som verdien av Flow ved normal kjøring (100 % eupné), og funksjonell muskeleffektivitet i øvre luftveier representeres av kurvens helning. Terskelen for opphisselse er representert som medianverdien av kjøreturen før scoret opphisselse. Loop gain, ikke tegnet for fokus, beregnes som reduksjonen i Drive som oppstår som respons på en tidligere økning i Flow). Tomter vil bli bygget ved baseline, på acetazolamid og placebo for hver pasient. Disse plottene gir et middel til å tolke de fysiologiske virkningsmekanismene til enhver intervensjon.

Statistisk analyseplan

Effekt etter undergruppe. Selv om studien er et mekanistisk forsøk, vil en intensjon-å-behandle (ITT) analyse bli utført; resultater for individer som startet en behandlingsperiode og avbrutt vil bli imputert ved bruk av multiple imputering med kjedede ligninger ("MICE"). Årsaker til frafall vil bli nøye dokumentert for å skille mellom potensielle frafall på grunn av AE, i motsetning til seponering av årsaker som tydeligvis ikke er relatert til studiemedisin (planlegging, intoleranse av studieutstyr, COVID-19, familienød); en uavhengig DSMB vil lette avgjørelsen.

Den kvantitative primære utfallsvariabelen vil være den kontinuerlige prosentvise endringen i apné-hypopné-indeks (AHI) fra baseline; forskjellen i denne utfallsvariabelen mellom intervensjon og placebo (dvs. placebo-korrigert effekt) vil bli evaluert ved hjelp av lineær blandet modellanalyse. Den primære sammenligningen vil være om den placebokorrigerte reduksjonen i AHI fra baseline med acetazolamid er større i drivavhengige OSA vs. klassiske OSA-undergrupper (per intervensjon × subgruppeinteraksjon, faste effekter). Emne vil bli inkludert som en tilfeldig effekt, og modeller vil justere for periode- og sekvenseffekter (AB eller BA, dvs. overførselseffekter); tilnærmingen muliggjør også inkorporering av ufullstendige data. P<0,05 vil indikere statistisk signifikans. Som hensiktsmessig vil prosent endring fra baseline transformeres for å gi en symmetrisk (normal) fordeling ved bruk av y=x/(2-x) hvorved en halvering og dobling av utfallsvariabelen har samme effekt på den transformerte variabelen; resultatene vil bli tilbaketransformert for presentasjon.

I fravær av en signifikant interaksjon vil en signifikant og klinisk meningsfull hovedeffekt av intervensjon innen drivavhengig OSA, men ikke innenfor klassisk OSA, også bli tolket som et tegn på en meningsfull undergruppeeffekt, og bemerker at et viktig mål er å gi en undergruppe beriket for respondere i en fremtidig rettssak.

Vi vil også rapportere responsraten, dvs. prosentandelen av pasientene som hadde en 50 % prosent reduksjon i AHI. Sekundære utfall vil også bli vurdert ved å bruke den samme tilnærmingen med blandede modeller (prosentvis endring i hypoksisk belastning, opphisselsesindeks; absolutt endring for N1%); variabler vil om nødvendig transformeres for å gi en normalfordeling før analyse. Lignende analyse vil bli utført for den åpne forlengelsesperioden (absolutt endring fra baseline vil bli brukt for hver subjektive utfallsvariabel); endringer i subjektive utfall er utforskende og vil bli brukt til å gi kraftanalyse for en fremtidig rettssak.

Mekanistisk analyse: En pr-protokollanalyse planlegges ut fra at målet er å vurdere virkningsmekanismene til midlene når de er tilstede i sirkulasjonen. Den primære kvantitative utfallsvariabelen er økningen i ventilasjon målt ved "Nadir Drive" (dvs. 1. desil = 5. centil av driv). Den absolutte endringen i denne variabelen med acetazolamid versus baseline vil bli beregnet, og analysetilnærmingen ovenfor vil undersøke om acetazolamid-induserte økninger i drivkraft fremmer en større økning i ventilasjon i drivavhengig vs klassisk OSA (per intervensjon × subgruppeinteraksjon). Vi vil også bruke samme tilnærming for å beskrive endringene i ventilasjon ved Median Drive. Vi vil også undersøke om egenskaper som forårsaker OSA endret seg tilsvarende med behandling innenfor hver undergruppe (sammenleggbarhet, kompensasjon, loop gain, arousal terskel).

Effektanalyse: Prøvestørrelsen er basert på den primære utfallsmodellen: 36 pasienter vil gi 80 % kraft til å oppdage en 25 % gjennomsnittlig økning i acetazolamid-effekten i drivavhengige kontra klassiske OSA-undergrupper (f.eks. gjennomsnittlig respons = 50 % og 25 % reduksjon fra baseline, placebokorrigert). Effekt er basert på en estimert usikkerhet på SD=18 % (ved bruk av modellrester fra foreløpige data; og N=5000 simuleringer). Selv om kraftanalyse var basert på N=18 pasienter med kjøreavhengig OSA og N=18 pasienter med klassisk OSA, vil vi i tilfelle av en studieubalanse søke å studere minst N=13 individer fra hver undergruppe (>1: 2-forhold), slik at den totale prøven er 36. N=13 og N=23 pasienter vil gi 80 % kraft til å oppdage en gjennomsnittlig økning på 26,5 % i acetazolamid-effekten i drivavhengige kontra klassiske OSA-undergrupper (f.eks. gjennomsnittlig respons = 50 % og 23,5 % reduksjon fra baseline, placebokorrigert). Kraften til å oppdage signifikant effekt innenfor drivavhengig OSA er >99 % (% reduksjon i AHI fra baseline med acetazolamid vs. placebo). Effekten er >90 % for å oppdage en større økning i ventilasjon (1. desilverdi under dvale) i drivavhengig OSA vs. ikke-drivavhengig OSA. Analyse av den åpne forlengelsesperioden vil kvantifisere om endringen i resultatene med acetazolamid vs. placebo vedvarer innenfor hver undergruppe; Effekten for den stasjonsavhengige gruppen er >99 %.