Acetazolamid som ett medel för att lindra fallande ventilationsdrift och driftberoende OSA

Målet med denna detaljerade randomiserade kontrollerade mekanistiska kliniska studie, med guldstandardmätningar av andningsdrift och dilatatormuskelaktivitet, är att testa hypoteserna att acetazolamid förbättrar OSA hos patienter med (N=18) men inte utan (N=18) drivkraft. -beroende OSA (dvs. enhetsberoende status förklarar behandlingens effekt). Vi kommer också att visa att acetazolamids effekt förklaras genom att mildra drivrelaterad minskning av faryngeal obstruktion. En 4-veckors öppen förlängning kommer att utforska effektiviteten vid upprepad dosering utan invasiva mätningar i båda undergrupperna.

Försökspersoner kommer att delta i ett virtuellt screening- och samtyckesbesök för att bedöma om de är behöriga för registrering. Deltagarna kommer att delta i ett videosamtal med den samtyckande läkaren för att få samtycke (Zoom).

Efter samtycke kommer försökspersonerna först att delta i en rutinstudie för baslinjesömn för att bekräfta lämplighet (apné-hypopnéindex >15 händelser/timme) och fastställa baslinjeegenskaperna. Patienterna kommer därefter att delta i en specialiserad fysiologikväll med ytterligare guldstandardmätning av ventilation, andningsdrift, genioglossus muskelaktivitet, vilket kommer att tjäna till att fastställa driftberoende status.

De som är berättigade till studien får i randomiserad ordning följande:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Varje medel kommer att administreras under 3 nätter (2×250 mg piller eller 2 matchande placebo-piller), med en halv dos på natt 1 (1 piller, samma som vår preliminära studie). Patienterna kommer att återvända till sömnlaboratoriet den 3:e natten i varje period för insamling av resultatdata. Utredare, läkare, deltagare och resultatbedömare kommer att bli blinda för intervention kommer att bli blinda för allokering tills studien är klar.

Studierna kommer att vara 1 veckas mellanrum (dvs. 3 dagars behandling, 4 dagars tvättning). Data om biverkningar kommer noggrant att sammanställas.

En öppen förlängningsperiod (4 veckor) kommer att undersöka om skillnader i acetazolamids effekt kvarstår vid upprepade doser mellan körberoende och klassisk OSA, i frånvaro av invasiv instrumentering (endast rutinmässig sömnutrustning). En 4-veckors varaktighet anses vara den minsta varaktighet som krävs för tillförlitlig bedömning av korttidseffekt vid upprepad dosering och effekter på symtom (t.ex. Epworth Sleepiness scale bedömer sömnighet under den senaste månaden).

Dataanalys

Apnéer, hypopnéer, sömnstadier och upphetsningar från sömn kommer att bedömas med hjälp av gällande AASM-riktlinjer (hypopnéer definierade av minst 30 % minskning av luftflödet i samband med antingen 3 % desaturation eller upphetsning) av en tekniker som är blind för studietillståndet.

Kortfattat tas värden för andning för andetag för ventilation och andningsdrift under sömn i tabellform för hela natten (exklusive upphetsningar). Data sorteras i 10-fack (deciler) av stigande drift och plottas grafiskt för att visa hur ventilation ("Flöde", median[IQR]) förändras med ökande ventilationsdrift ("Drive"). Vi noterar att funktionell kollapsbarhet representeras som värdet av Flow vid normal körning (100 % eupné), och funktionell effektivitet i övre luftvägsmuskeln representeras av kurvans lutning. Upphetsningströskeln representeras som medianvärdet för körning före arousaler. Slingförstärkning, inte ritad för fokus, beräknas som minskningen av Drive som sker som svar på en tidigare ökning av Flow). Tomter kommer att byggas vid Baseline, på Acetazolamid och Placebo för varje patient. Dessa plotter ger ett sätt att tolka de fysiologiska verkningsmekanismerna för varje intervention.

Statistisk analysplan

Effekt per undergrupp. Även om studien är ett mekanistiskt försök kommer en intention-to-treat (ITT) analys att utföras; resultat för individer som påbörjat en behandlingsperiod och avbrutit kommer att tillräknas med multipelimputation med kedjade ekvationer ("MICE"). Orsaker till avhopp kommer att dokumenteras noggrant för att skilja mellan potentiella avhopp på grund av biverkningar i motsats till avbrott av skäl som uppenbarligen inte är relaterade till studiemedicinering (schemaläggning, intolerans mot studieutrustning, covid-19, nödsituation i familjen); en oberoende DSMB kommer att underlätta bedömningen.

Den kvantitativa primära utfallsvariabeln kommer att vara den kontinuerliga procentuella förändringen i apné-hypopnéindex (AHI) från baslinjen; skillnaden i denna utfallsvariabel mellan intervention och placebo (dvs. placebokorrigerad effekt) kommer att utvärderas med hjälp av linjär blandad modellanalys. Den primära jämförelsen kommer att vara om den placebokorrigerade minskningen av AHI från baslinjen med acetazolamid är större i drivberoende OSA jämfört med klassiska OSA-undergrupper (per intervention × subgruppinteraktion, fasta effekter). Ämnet kommer att inkluderas som en slumpmässig effekt, och modellerna kommer att justera för period- och sekvenseffekter (AB eller BA, dvs överföringseffekter); tillvägagångssättet möjliggör också inkorporering av ofullständiga data. P<0,05 kommer att indikera statistisk signifikans. Om så är lämpligt kommer procentuell förändring från baslinjen att transformeras för att tillhandahålla en symmetrisk (normal) fördelning med användning av y=x/(2-x), varvid en halvering och fördubbling av utfallsvariabeln har samma effekt på den transformerade variabeln; resultaten kommer att återföras för presentation.

I avsaknad av en signifikant interaktion kommer också en signifikant och kliniskt meningsfull huvudeffekt av intervention inom drivberoende OSA, men inte inom klassisk OSA, att tolkas som ett tecken på en meningsfull subgruppseffekt, och notera att ett viktigt mål är att tillhandahålla en undergrupp berikad för svarspersoner i en framtida prövning.

Vi kommer också att rapportera svarsfrekvensen, det vill säga andelen patienter som hade en 50 % procentig minskning av AHI. Sekundära resultat kommer också att bedömas med samma blandade modellmetod (procentuell förändring i hypoxisk börda, upphetsningsindex; absolut förändring för N1%); variabler kommer att transformeras om nödvändigt för att ge en normalfördelning före analys. Liknande analys kommer att utföras för den öppna förlängningsperioden (absolut förändring från baslinjen kommer att användas för varje subjektiv utfallsvariabel); förändringar i subjektiva utfall är utforskande och kommer att användas för att tillhandahålla effektanalys för en framtida rättegång.

Mekanistisk analys: En analys per protokoll planeras utifrån att målet är att bedöma medlens verkningsmekanismer när de finns i cirkulationen. Den primära kvantitativa utfallsvariabeln är ökningen av ventilationen mätt vid "Nadir Drive" (dvs. 1:a decilen = 5:e centilen av driv). Den absoluta förändringen i denna variabel med acetazolamid kontra baslinje kommer att beräknas, och analysmetoden ovan kommer att undersöka om acetazolamid-inducerade ökningar av drivkraften främjar en större ökning av ventilationen i drivberoende kontra klassisk OSA (per intervention × subgruppinteraktion). Vi kommer också att använda samma tillvägagångssätt för att beskriva förändringarna i ventilationen på Median Drive. Vi kommer också att undersöka om egenskaper som orsakar OSA förändrades på liknande sätt med behandling inom varje undergrupp (kollapsbarhet, kompensation, loop gain, arousal tröskel).

Effektanalys: Provstorleken baseras på den primära utfallsmodellen: 36 patienter kommer att ge 80 % kraft för att upptäcka en 25 % genomsnittlig ökning av acetazolamideffektiviteten i drivberoende kontra klassiska OSA-undergrupper (t.ex. genomsnittliga svar = 50 % och 25 % minskning från baslinjen, placebokorrigerad). Effekt baseras på en uppskattad osäkerhet på SD=18% (med modellrester från preliminära data; och N=5000 simuleringar). Även om effektanalys baserades på N=18 patienter med drivberoende OSA och N=18 patienter med klassisk OSA, kommer vi i fallet med en studieobalans att försöka studera minst N=13 individer från varje undergrupp (>1: 2-förhållande), vilket lämnar det totala provet på 36. N=13 respektive N=23 patienter kommer att ge 80 % kraft för att upptäcka en 26,5 % genomsnittlig ökning av acetazolamideffektiviteten i drivberoende kontra klassiska OSA-undergrupper (t.ex. genomsnittliga svar = 50 % och 23,5 % minskning från baslinjen, placebokorrigerad). Kraften att upptäcka signifikant effekt inom driftberoende OSA är >99 % (% minskning av AHI från baslinjen med acetazolamid jämfört med placebo). Effekten är >90 % för att upptäcka en större ökning av ventilationen (1:a decilens värde under viloläge) i driftberoende OSA jämfört med icke-enhetsberoende OSA. Analys av den öppna förlängningsperioden kommer att kvantifiera om förändringen i resultat med acetazolamid kontra placebo kvarstår inom varje undergrupp; Effekten för den drivberoende gruppen är >99%.