Acetazolamid som et middel til at afbøde faldende ventilationsdrev og drevafhængig OSA

Målet med dette detaljerede randomiserede kontrollerede mekanistiske kliniske studie med guldstandardmålinger af ventilatorisk drift og dilatatormuskelaktivitet er at teste hypoteserne om, at acetazolamid forbedrer OSA hos patienter med (N=18) men ikke uden (N=18) drift. -afhængig OSA (dvs. drevafhængig status forklarer behandlingens effektivitet). Vi vil også vise, at acetazolamids effektivitet forklares ved at mindske drev-relateret reduktion i svælgobstruktion. En 4-ugers åben-label forlængelse vil udforske gentagen dosis effektivitet uden invasive målinger i begge undergrupper.

Forsøgspersoner vil deltage i et virtuelt screenings- og samtykkebesøg for at vurdere berettigelse til tilmelding. Deltagerne vil deltage i et videoopkald med den samtykkende læge for at opnå samtykke (Zoom).

Efter samtykke vil forsøgspersoner først deltage i en baseline rutine søvnundersøgelse for at bekræfte egnethed (apnø-hypopnø indeks >15 hændelser/time) og etablere baseline karakteristika. Patienterne vil efterfølgende deltage i en specialiseret fysiologi-aften med yderligere guldstandardmåling af ventilation, ventilatorisk drift, genioglossus muskelaktivitet, som vil tjene til at etablere drevafhængig status.

De kvalificerede til undersøgelsen vil modtage følgende i randomiseret rækkefølge:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Hvert middel vil blive administreret i 3 nætter (2×250 mg piller eller 2 matchende placebo-piller), med en halv dosis på nat 1 (1 pille, det samme som vores foreløbige undersøgelse). Patienterne vil vende tilbage til søvnlaboratoriet den 3. nat i hver periode for indsamling af resultater. Efterforskere, læger, deltagere og resultatbedømmere vil blive blindet over for intervention vil blive blindet for allokering indtil undersøgelsens afslutning.

Studierne vil være 1 uges mellemrum (dvs. 3-dages behandling, 4-dages udvaskning). Bivirkningsdata vil blive omhyggeligt indsamlet.

En åben-label forlængelsesperiode (4 uger) vil undersøge, om forskelle i acetazolamid-effektivitet fortsætter med gentagne doser mellem drevafhængig og klassisk OSA, i fravær af invasiv instrumentering (kun rutinemæssigt søvnudstyr). En 4-ugers varighed anses for at være den mindste varighed, der er nødvendig for pålidelig vurdering af kortvarig effekt af gentagne doser og virkninger på symptomer (f. Epworth Sleepiness-skalaen vurderer søvnighed i løbet af den sidste måned).

Dataanalyse

Apnøer, hypopnøer, søvnstadier og ophidselse fra søvn vil blive bedømt ved hjælp af gældende AASM-retningslinjer (hypopnøer defineret ved mindst 30 % reduktion i luftstrømmen i forbindelse med enten 3 % desaturation eller ophidselse) af en tekniker, der er blindet for undersøgelsestilstanden.

Kort fortalt er værdier for åndedræt for åndedræt af ventilation og ventilationsdrift under søvn tabuleret for hele natten (ekskluderet ophidselse). Data sorteres i 10-bins (deciler) af stigende drev og plottes grafisk for at vise, hvordan ventilation ("Flow", median[IQR]) ændres med stigende ventilatordrift ("Drive"). Vi bemærker, at funktionel sammenklappelighed er repræsenteret som værdien af ​​Flow ved normal kørsel (100% eupnø), og funktionel øvre luftvejs muskeleffektivitet er repræsenteret af kurvens hældning. Arousal-tærsklen er repræsenteret som medianværdien af ​​kørsel forud for scorede ophidselser. Sløjfeforstærkning, ikke tegnet for fokus, beregnes som reduktionen i Drive, der opstår som reaktion på en tidligere stigning i Flow). Plots vil blive bygget ved baseline, på acetazolamid og placebo for hver patient. Disse plots giver et middel til at fortolke de fysiologiske virkningsmekanismer for enhver intervention.

Statistisk analyseplan

Effekt efter undergruppe. Selvom undersøgelsen er et mekanistisk forsøg, vil der blive udført en intention-to-treat (ITT) analyse; resultater for personer, der startede en behandlingsperiode og seponerede, vil blive imputeret ved hjælp af multiple-imputation med kædede ligninger ("MICE"). Årsager til frafald vil blive omhyggeligt dokumenteret for at skelne mellem potentielle frafald på grund af bivirkninger i modsætning til afbrydelse af årsager, der tydeligvis ikke er relateret til undersøgelsesmedicin (planlægning, intolerance over for undersøgelsesudstyr, COVID-19, familienødsituationer); en uafhængig DSMB vil lette bedømmelsen.

Den kvantitative primære resultatvariabel vil være den kontinuerlige procentvise ændring i apnø-hypopnøindeks (AHI) fra baseline; forskellen i denne udfaldsvariabel mellem intervention og placebo (dvs. placebo-korrigeret effekt) vil blive evalueret ved hjælp af lineær blandet modelanalyse. Den primære sammenligning vil være, om den placebokorrigerede reduktion i AHI fra baseline med acetazolamid er større i drive-afhængige OSA vs. klassiske OSA-undergrupper (pr. intervention × subgruppeinteraktion, faste effekter). Emne vil blive inkluderet som en tilfældig effekt, og modeller vil justere for periode- og sekvenseffekter (AB eller BA, dvs. overførselseffekter); tilgangen muliggør også inkorporering af ufuldstændige data. P<0,05 vil indikere statistisk signifikans. Hvis det er passende, vil procent ændring fra baseline blive transformeret til at give en symmetrisk (normal) fordeling ved hjælp af y=x/(2-x), hvorved en halvering og fordobling af udfaldsvariablen har samme størrelse af effekt på den transformerede variabel; resultater vil blive tilbagetransformeret til præsentation.

I mangel af en signifikant interaktion vil en signifikant og klinisk meningsfuld hovedeffekt af intervention inden for drive-afhængig OSA, men ikke indenfor klassisk OSA, også blive fortolket som et tegn på en meningsfuld undergruppeeffekt, idet det bemærkes, at et vigtigt mål er at give en undergruppe beriget for respondenter i et fremtidigt forsøg.

Vi vil også rapportere responsraten, dvs. procentdelen af ​​patienter, der havde en 50 % procent reduktion i AHI. Sekundære resultater vil også blive vurderet ved hjælp af den samme blandede modeltilgang (procentvis ændring i hypoxisk belastning, ophidselsesindeks; absolut ændring for N1%); variabler vil blive transformeret om nødvendigt for at give en normalfordeling før analyse. Lignende analyse vil blive udført for den åbne forlængelsesperiode (absolut ændring fra baseline vil blive brugt for hver subjektiv udfaldsvariabel); ændringer i subjektive udfald er undersøgende og vil blive brugt til at levere effektanalyse til et fremtidigt forsøg.

Mekanistisk analyse: En pr-protokolanalyse er planlagt ud fra, at målet er at vurdere midlernes virkningsmekanismer, når de er til stede i kredsløbet. Den primære kvantitative udfaldsvariabel er stigningen i ventilation målt ved "Nadir Drive" (dvs. 1. decil = 5. centil af drev). Den absolutte ændring i denne variabel med acetazolamid versus baseline vil blive beregnet, og ovenstående analysetilgang vil undersøge, om acetazolamid-inducerede stigninger i drivkraften fremmer en større forøgelse af ventilationen i drevafhængig vs klassisk OSA (pr. intervention × subgruppeinteraktion). Vi vil også bruge samme tilgang til at beskrive ændringerne i ventilationen på Median Drive. Vi vil også undersøge, om træk, der forårsager OSA, ændrede sig tilsvarende med behandling inden for hver undergruppe (sammenklappelighed, kompensation, loop gain, arousal-tærskel).

Effektanalyse: Prøvestørrelsen er baseret på den primære udfaldsmodel: 36 patienter vil give 80 % kraft til at detektere en gennemsnitlig stigning på 25 % i acetazolamid-effektivitet i drevafhængige versus klassiske OSA-undergrupper (f.eks. gennemsnitlige svar = 50 % og 25 % reduktion fra baseline, placebo korrigeret). Effekt er baseret på en estimeret usikkerhed på SD=18% (ved brug af modelresidualer fra foreløbige data; og N=5000 simuleringer). Selvom effektanalyse var baseret på N=18 patienter med drevafhængig OSA og N=18 patienter med klassisk OSA, vil vi i tilfælde af en undersøgelsesubalance søge at studere mindst N=13 individer fra hver undergruppe (>1: 2-forhold), hvilket efterlader den samlede prøve på 36. N=13 og N=23 patienter vil give 80 % kraft til at detektere en gennemsnitlig stigning på 26,5 % i acetazolamideffektivitet i drevafhængige versus klassiske OSA-undergrupper (f.eks. gennemsnitlige svar = 50 % og 23,5 % reduktion fra baseline, placebo korrigeret). Kraften til at påvise signifikant effekt inden for drevafhængig OSA er >99 % (% reduktion i AHI fra baseline med acetazolamid vs. placebo). Effekten er >90 % for at detektere en større stigning i ventilation (1. decilværdi under dvale) i drevafhængig OSA vs. ikke-drevafhængig OSA. Analyse af den åbne forlængelsesperiode vil kvantificere, om ændringen i resultater med acetazolamid vs. placebo fortsætter inden for hver undergruppe; Effekten for den drevafhængige gruppe er >99%.