Asetatsoliamidi keinona lieventää putoavaa hengityskoneistoa ja ajosta riippuvaa OSA:ta

Tämän yksityiskohtaisen satunnaistetun, kontrolloidun mekanistisen kliinisen tutkimuksen tavoitteena on testata hypoteeseja, joiden mukaan asetatsolamidi parantaa OSA:ta potilailla, joilla on (N=18), mutta ei ilman (N=18) halua. -riippuvainen OSA (ts. ajamisesta riippuvainen tila selittää hoidon tehokkuuden). Osoitamme myös, että asetatsolamidin tehokkuus selittyy vähentämällä ajamiseen liittyvää nielun tukkeuman vähenemistä. 4 viikon avoimessa jatkotutkimuksessa tutkitaan toistuvan annoksen tehoa ilman invasiivisia mittauksia molemmissa alaryhmissä.

Koehenkilöt osallistuvat virtuaaliseen seulonta- ja suostumuskäyntiin arvioidakseen ilmoittautumiskelpoisuutta. Osallistujat osallistuvat videopuheluun suostuvan lääkärin kanssa saadakseen suostumuksen (Zoom).

Suostumuksensa jälkeen koehenkilöt osallistuvat ensin rutiininomaiseen unitutkimukseen vahvistaakseen kelpoisuuden (apnea-hypopnea-indeksi > 15 tapahtumaa/tunti) ja määrittääkseen lähtötilanteen ominaisuudet. Tämän jälkeen potilaat osallistuvat fysiologiaan erikoistuneeseen iltaan, jossa on ylimääräisiä kultastandardin mukaisia ​​mittauksia ventilaatiosta, hengitysvoimasta ja genioglossus-lihasten aktiivisuudesta, mikä auttaa määrittämään asemasta riippuvan tilan.

Tutkimukseen kelpuutetut saavat satunnaistetussa järjestyksessä seuraavat:

A) Asetatsolamidi (2 x 250 mg) B) Plasebo

Kutakin ainetta annetaan 3 yön ajan (2 × 250 mg pilleriä tai 2 vastaavaa lumelääkettä), puolet annoksesta 1. yönä (1 pilleri, sama kuin esitutkimuksessamme). Potilaat palaavat unilaboratorioon kunkin jakson 3. yönä tulostietojen keräämistä varten. Tutkijat, lääkärit, osallistujat ja tulosten arvioijat ovat sokeutuneet interventioon, ja he ovat sokeutuneet jakamisesta tutkimuksen loppuun asti.

Opintojen väli on 1 viikko (ts. 3 päivän hoito, 4 päivän pesu). Haittatapahtumatiedot kerätään huolellisesti.

Avoimella jatkojaksolla (4 viikkoa) tutkitaan, säilyvätkö erot asetatsolamidin tehossa toistuvilla annoksilla ajamisesta riippuvaisen ja klassisen OSA:n välillä ilman invasiivista instrumentointia (vain rutiininomaiset nukkumislaitteet). 4 viikon kestoa pidetään vähimmäiskestona, joka tarvitaan luotettavaan arvioimiseen lyhytaikaisen toistuvan annoksen tehosta ja vaikutuksista oireisiin (esim. Epworth Sleepiness asteikko arvioi uneliaisuutta viimeisen kuukauden aikana).

Tietojen analysointi

Apneat, hypopneat, univaiheet ja unesta johtuvat heräämiset pisteytetään nykyisten AASM-ohjeiden mukaisesti (hypopneat, jotka määritellään vähintään 30 %:n ilmavirran vähenemisellä yhdessä joko 3 %:n desaturaatiolla tai kiihotuksella), jonka tekee teknikko, joka on sokeutunut tutkimustilanteeseen.

Lyhyesti sanottuna ventilaation ja ventilaation tehon unen aikana hengitys-hengitysarvot on taulukoitu koko yölle (pois lukien kiihotukset). Tiedot lajitellaan nousevan taajuusmuuttajan 10 laatikkoon (desiiliä) ja piirretään graafisesti osoittamaan, kuinka ilmanvaihto ("Virtaus", mediaani[IQR]) muuttuu hengitysnopeuden ("Drive") lisääntyessä. Huomaa, että toiminnallinen kokoonpuristuvuus esitetään virtauksen arvona normaalissa ajossa (100 % eupnea), ja toiminnallinen ylähengitystielihaksen tehokkuus on esitetty käyrän kaltevuudella. Kiihottumiskynnys on esitetty pisteytettyä kiihottumista edeltävän ajon mediaaniarvona. Silmukan vahvistus, jota ei piirretä tarkennusta varten, lasketaan Driven vähennykseksi, joka tapahtuu vastauksena aiempaan virtauksen lisäykseen). Kutakin potilasta kohden luodaan kaaviot lähtötasolla, asetatsolamidista ja plasebosta. Nämä kaaviot tarjoavat keinon tulkita minkä tahansa toimenpiteen fysiologisia toimintamekanismeja.

Tilastollinen analyysisuunnitelma

Tehokkuus alaryhmittäin. Vaikka tutkimus on mekaaninen koe, suoritetaan ITT-analyysi (intention-to-treat). tulokset henkilöille, jotka aloittivat hoitojakson ja keskeyttivät sen, imputoidaan käyttämällä moninkertaista imputointia ketjutetuilla yhtälöillä ("MICE"). Keskeyttämisen syyt dokumentoidaan huolellisesti, jotta voidaan tehdä ero AE-tapauksista johtuvien mahdollisten keskeyttäneiden ja keskeytysten välillä, jotka johtuvat selvästi tutkimuslääkitykseen liittymättömistä syistä (aikataulut, tutkimusvälineiden sietokyvyttömyys, COVID-19, perhehätätilanne); riippumaton DSMB helpottaa päätöksentekoa.

Kvantitatiivinen ensisijainen tulosmuuttuja on apnea-hypopnea-indeksin (AHI) jatkuva prosentuaalinen muutos lähtötasosta; ero tässä tulosmuuttujassa intervention ja lumelääkkeen välillä (ts. plasebokorjattu vaikutus) arvioidaan käyttämällä lineaarista sekamallianalyysiä. Ensisijainen vertailu on se, onko plasebokorjattu AHI:n aleneminen perustasosta asetatsolamidilla suurempi ajamisesta riippuvaisissa OSA-alaryhmissä verrattuna klassisiin OSA-alaryhmiin (interventiota kohti × alaryhmän vuorovaikutus, kiinteät vaikutukset). Kohde sisällytetään satunnaisena vaikutuksena, ja mallit mukautuvat jakso- ja sekvenssivaikutuksiin (AB tai BA, eli siirtovaikutukset); lähestymistapa mahdollistaa myös epätäydellisten tietojen sisällyttämisen. P < 0,05 osoittaa tilastollista merkitsevyyttä. Tarvittaessa prosentuaalinen muutos perusviivasta muunnetaan symmetrisen (normaalin) jakauman aikaansaamiseksi käyttämällä y=x/(2-x), jolloin tulosmuuttujan puolittamisella ja kaksinkertaistumisella on sama vaikutus muunnetussa muuttujassa; tulokset muunnetaan takaisin esittelyä varten.

Jos merkittävää vuorovaikutusta ei ole, intervention merkittävä ja kliinisesti merkityksellinen päävaikutus ajamisesta riippuvaisessa OSA:ssa, mutta ei klassisessa OSA:ssa, tulkitaan myös merkiksi merkityksellisestä alaryhmävaikutuksesta. Huomattakoon, että tärkeä tavoite on tarjota rikastettu alaryhmä vastaajille tulevaa kokeilua varten.

Ilmoitamme myös vasteprosentin eli prosenttiosuuden potilaista, joilla AHI väheni 50 %. Toissijaisia ​​tuloksia arvioidaan myös käyttämällä samaa sekamallilähestymistapaa (prosenttimuutos hypoksisessa rasituksessa, kiihotusindeksi; absoluuttinen muutos N1 prosentille); muuttujat muunnetaan tarvittaessa normaalijakauman saamiseksi ennen analysointia. Samanlainen analyysi suoritetaan avoimelle jatkojaksolle (absoluuttista muutosta lähtötilanteesta käytetään kunkin subjektiivisen tulosmuuttujan kohdalla); muutokset subjektiivisissa tuloksissa ovat tutkivia, ja niitä käytetään tehoanalyysin tekemiseen tulevaa kokeilua varten.

Mekanistinen analyysi: Protokollakohtainen analyysi suunnitellaan sillä perusteella, että tavoitteena on arvioida aineiden vaikutusmekanismeja, kun niitä on verenkierrossa. Ensisijainen määrällinen tulosmuuttuja on ilmanvaihdon lisääntyminen mitattuna "Nadir Drivessa" (ts. 1. desiili = aseman 5. senttiili). Tämän muuttujan absoluuttinen muutos asetatsolamidilla verrattuna lähtötilanteeseen lasketaan, ja yllä oleva analyysimenetelmä tutkii, edistävätkö asetatsolamidin aiheuttamat halun lisääntyminen ventilaation suurempaa lisääntymistä ajamisesta riippuvaisessa verrattuna klassiseen OSA:han (interventiota kohti × alaryhmän vuorovaikutus). Käytämme samaa lähestymistapaa kuvaamaan myös ilmanvaihdon muutoksia Median Drivessa. Tutkimme myös, muuttuivatko OSA:ta aiheuttavat ominaisuudet samalla tavalla hoidon aikana kussakin alaryhmässä (kokoonpantuvuus, kompensaatio, silmukan vahvistus, kiihottumiskynnys).

Tehoanalyysi: Näytteen koko perustuu ensisijaiseen tulosmalliin: 36 potilaalla on 80 % teho havaita asetatsolamiditehokkuuden keskimääräinen 25 % lisäys ajamisesta riippuvaisissa vs. klassisissa OSA-alaryhmissä (esim. keskimääräiset vasteet = 50 % ja 25 % lasku lähtötasosta, lumekorjattu). Teho perustuu arvioituun epävarmuuteen SD=18 % (käyttämällä mallin jäännöksiä alustavista tiedoista; ja N=5000 simulaatiota). Vaikka tehoanalyysi perustui N = 18 potilaaseen, joilla oli ajamisesta riippuvainen OSA ja N = 18 potilaaseen, joilla oli klassinen OSA, pyrimme tutkimaan tutkimuksen epätasapainon tapauksessa vähintään N = 13 henkilöä kustakin alaryhmästä (> 1: 2-suhde), jolloin kokonaisnäytteeksi jää 36. N = 13 ja N = 23 potilasta vastaavasti antaa 80 %:n tehon havaita asetatsolamiditehokkuuden keskimääräinen 26,5 %:n lisäys ajamisesta riippuvaisissa vs. klassisissa OSA-alaryhmissä (esim. keskimääräiset vasteet = 50 % ja 23,5 % lähtötasosta, lumekorjattu). Mahdollisuus havaita merkittävä tehokkuus ajamisesta riippuvaisessa OSA:ssa on > 99 % (AHI:n prosentuaalinen lasku lähtötasosta asetatsolamidilla vs. lumelääke). Teho on > 90 %, jotta voidaan havaita suurempi ventilaation lisääntyminen (1. desiili unen aikana) taajuusmuuttajasta riippuvaisessa OSA:ssa verrattuna ei-ohjautuvaan OSA:han. Avoimen jatkoajan analyysi kvantifioi, jatkuuko asetatsolamidin ja lumelääkkeen tulosten muutos kussakin alaryhmässä; Taajuusmuuttajasta riippuvan ryhmän teho on >99 %.