Ацетазоламид как средство для смягчения падающего дыхательного драйва и зависимого от драйва СОАС

Целью этого подробного рандомизированного контролируемого механистического клинического исследования с золотым стандартом измерения вентиляторного драйва и активности расширительных мышц является проверка гипотезы о том, что ацетазоламид улучшает СОАС у пациентов с (N=18), но не без (N=18) драйва. -зависимая OSA (т.е. драйв-зависимый статус объясняет эффективность лечения). Мы также покажем, что эффективность ацетазоламида объясняется смягчением связанного с движением уменьшения обструкции глотки. В ходе открытого продления на 4 недели будет изучена эффективность повторных доз без инвазивных измерений в обеих подгруппах.

Субъекты пройдут виртуальный визит для проверки и получения согласия, чтобы оценить право на зачисление. Участники примут участие в видеозвонке с дающим согласие врачом для получения согласия (Zoom).

После согласия субъекты сначала пройдут базовое рутинное исследование сна, чтобы подтвердить право на участие (индекс апноэ-гипопноэ> 15 событий в час) и установить исходные характеристики. Впоследствии пациенты пройдут специализированный вечер физиологии с дополнительными стандартными измерениями вентиляции, дыхательного драйва, активности подбородочно-язычных мышц, что послужит для установления статуса зависимости от влечений.

Лица, имеющие право на участие в исследовании, получат в рандомизированном порядке следующее:

А) Ацетазоламид (2x250 мг) Б) Плацебо

Каждый препарат будет вводиться в течение 3 ночей (2 таблетки по 250 мг или 2 соответствующие таблетки плацебо) с половинной дозой в первый вечер (1 таблетка, как в нашем предварительном исследовании). Пациенты будут возвращаться в лабораторию сна на третью ночь каждого периода для сбора данных о результатах. Исследователи, врачи, участники и специалисты по оценке результатов не будут знать о вмешательстве и не будут знать о распределении до завершения исследования.

Исследования будут проходить с интервалом в 1 неделю (т.е. 3 дня лечения, 4 дня отмывания). Данные о нежелательных явлениях будут тщательно сопоставляться.

В течение открытого продленного периода (4 недели) будет изучено, сохраняются ли различия в эффективности ацетазоламида при повторных дозах между зависимым от вождения и классическим ОАС при отсутствии инвазивных инструментов (только обычное оборудование для сна). Продолжительность 4 недели считается минимальной продолжительностью, необходимой для надежной оценки эффективности краткосрочного повторного введения дозы и влияния на симптомы (например, Шкала сонливости Эпворта оценивает сонливость за последний месяц).

Анализ данных

Апноэ, гипопноэ, стадии сна и пробуждения от сна будут оцениваться с использованием текущих рекомендаций AASM (гипопноэ определяется как минимум 30%-ное снижение воздушного потока в сочетании с 3%-ной десатурацией или пробуждением) техническим специалистом, не имеющим информации об условиях исследования.

Вкратце, значения вентиляции и двигательной активности дыхания во время сна сведены в таблицу для всей ночи (исключая пробуждения). Данные сортируются по 10 ячейкам (децилям) возрастающего импульса и отображаются графически, чтобы показать, как вентиляция («Поток», медиана [IQR]) меняется с увеличением вентиляторного импульса («Драйв»). Мы отмечаем, что функциональная растяжимость представлена ​​как значение потока при нормальном движении (100% эвноэ), а функциональная эффективность мышц верхних дыхательных путей представлена ​​наклоном кривой. Порог возбуждения представлен как медианное значение влечения, предшествующего оцененным пробуждениям. Коэффициент усиления контура, не нарисованный для фокуса, рассчитывается как уменьшение Drive, которое происходит в ответ на предшествующее увеличение Flow). Графики будут построены на исходном уровне, для ацетазоламида и плацебо для каждого пациента. Эти графики позволяют интерпретировать физиологические механизмы действия любого вмешательства.

План статистического анализа

Эффективность по подгруппам. Хотя исследование является механистическим, будет проведен анализ «назначенного лечения» (ITT); результаты для лиц, начавших курс лечения и прекративших его, будут вменены с использованием множественного вменения с помощью цепных уравнений («MICE»). Причины прекращения участия будут тщательно документироваться, чтобы различать потенциальные исключения из-за НЯ и прекращения участия по причинам, явно не связанным с исследуемым препаратом (планирование, непереносимость исследовательского оборудования, COVID-19, семейные обстоятельства); независимый DSMB будет способствовать вынесению решений.

Количественной переменной первичного результата будет постоянное процентное изменение индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) по сравнению с исходным уровнем; разница в этой переменной результата между вмешательством и плацебо (т.е. эффект с коррекцией плацебо) будет оцениваться с использованием анализа линейной смешанной модели. Первичное сравнение будет заключаться в том, является ли скорректированное плацебо снижение ИАГ по сравнению с исходным уровнем при применении ацетазоламида более значительным в подгруппах с зависимым от вождения ОАС по сравнению с подгруппами с классическим ОАС (на одно вмешательство × взаимодействие подгрупп, фиксированные эффекты). Субъект будет включен как случайный эффект, а модели будут скорректированы с учетом эффектов периода и последовательности (AB или BA, т. е. эффектов переноса); этот подход также позволяет включать неполные данные. P<0,05 будет указывать на статистическую значимость. При необходимости процентное изменение по сравнению с базовым уровнем будет преобразовано для обеспечения симметричного (нормального) распределения с использованием y=x/(2-x), при этом уменьшение вдвое и удвоение итоговой переменной будет иметь одинаковую величину воздействия на преобразованную переменную; результаты будут обратно преобразованы для презентации.

При отсутствии значимого взаимодействия значимый и клинически значимый основной эффект вмешательства при влеченном ОАС, но не при классическом ОАС, также будет интерпретироваться как признак значимого эффекта подгруппы, при этом важной целью является предоставить подгруппу, обогащенную респондентами в будущем исследовании.

Мы также сообщим о частоте ответа, то есть о проценте пациентов, у которых наблюдалось 50%-ное снижение ИАГ. Вторичные исходы также будут оцениваться с использованием того же подхода смешанной модели (процентное изменение гипоксической нагрузки, индекса возбуждения; абсолютное изменение для N1%); переменные будут преобразованы, если необходимо, для обеспечения нормального распределения перед анализом. Аналогичный анализ будет проводиться в течение открытого периода продления (для каждой субъективной переменной результата будет использоваться абсолютное изменение по сравнению с исходным уровнем); изменения в субъективных результатах носят исследовательский характер и будут использоваться для анализа мощности в будущих исследованиях.

Механистический анализ: анализ каждого протокола планируется на том основании, что цель состоит в том, чтобы оценить механизмы действия агентов, когда они присутствуют в кровообращении. Основной количественной переменной результата является увеличение вентиляции, измеренное в «Надир Драйв» (т.е. 1-й дециль = 5-й центиль драйва). Будет рассчитано абсолютное изменение этой переменной при приеме ацетазоламида по сравнению с исходным уровнем, и описанный выше подход к анализу проверит, способствует ли вызванное ацетазоламидом увеличение двигательной активности большему увеличению вентиляции при двигательно-зависимом по сравнению с классическим ОАС (на одно вмешательство × взаимодействие в подгруппе). Мы также будем использовать тот же подход для описания изменений в вентиляции в Медиан Драйв. Мы также проверим, изменяются ли черты, вызывающие СОАС, аналогичным образом в ходе лечения в каждой подгруппе (свертываемость, компенсация, усиление петли, порог возбуждения).

Анализ мощности: Размер выборки основан на модели первичного результата: 36 пациентов обеспечат мощность 80% для обнаружения среднего увеличения эффективности ацетазоламида на 25% в подгруппах, зависимых от влечений, по сравнению с подгруппами с классическим СОАС (например, средние ответы = снижение на 50% и 25% от исходного уровня, с поправкой на плацебо). Мощность основана на расчетной неопределенности SD=18% (с использованием остатков модели на основе предварительных данных и N=5000 симуляций). Хотя анализ мощности был основан на N = 18 пациентах с зависимым от влечений СОАС и N = 18 пациентах с классическим СОАС, в случае дисбаланса исследования мы постараемся изучить как минимум N = 13 человек из каждой подгруппы (>1: 2), в результате чего общая выборка равна 36. N=13 и N=23 пациентов соответственно обеспечат 80%-ную мощность для обнаружения среднего увеличения эффективности ацетазоламида на 26,5% в подгруппах, зависимых от влечений, по сравнению с подгруппами с классическим СОАС (например, средние ответы = снижение на 50% и 23,5% от исходного уровня, с поправкой на плацебо). Возможность обнаружения значительной эффективности при синдроме сонливости, зависящем от вождения, составляет >99% (% снижение ИАГ по сравнению с исходным уровнем при приеме ацетазоламида по сравнению с плацебо). Мощность составляет >90 %, чтобы обнаружить большее увеличение вентиляции (значение 1-го дециля во время сна) при СОАС, зависящем от вождения, по сравнению с СОАС, не зависящем от вождения. Анализ периода открытого продления позволит количественно определить, сохраняется ли изменение в результатах лечения ацетазоламидом по сравнению с плацебо в каждой подгруппе; Мощность для группы, зависящей от привода, составляет >99%.