Acetazolamida como medio para mitigar la caída del impulso ventilatorio y la AOS dependiente del impulso

El objetivo de este detallado estudio clínico mecanicista, controlado, aleatorizado, con mediciones estándar de impulso ventilatorio y actividad del músculo dilatador, es probar la hipótesis de que la acetazolamida mejora la AOS en pacientes con (N = 18) pero no sin (N = 18) impulso. -OSA dependiente (es decir, el estado de dependencia del impulso explica la eficacia del tratamiento). También mostraremos que la eficacia de la acetazolamida se explica mitigando la reducción de la obstrucción faríngea relacionada con el impulso. Una extensión abierta de 4 semanas explorará la eficacia de dosis repetidas sin mediciones invasivas en ambos subgrupos.

Los sujetos asistirán a una visita virtual de selección y consentimiento para evaluar la elegibilidad para la inscripción. Los participantes participarán en una videollamada con el médico que da su consentimiento para obtener el consentimiento (Zoom).

Después del consentimiento, los sujetos asistirán primero a un estudio de rutina del sueño inicial para confirmar la elegibilidad (índice de apnea-hipopnea >15 eventos/hora) y establecer las características iniciales. Posteriormente, los pacientes asistirán a una noche de fisiología especializada con medición estándar de oro adicional de ventilación, impulso ventilatorio y actividad del músculo geniogloso, que servirá para establecer el estado de dependencia del impulso.

Aquellos elegibles para el estudio recibirán en orden aleatorio lo siguiente:

A) Acetazolamida (2x250 mg) B) Placebo

Cada agente se administrará durante 3 noches (2 pastillas de 250 mg o 2 pastillas de placebo equivalentes), con media dosis la noche 1 (1 pastilla, igual que en nuestro estudio preliminar). Los pacientes regresarán al laboratorio del sueño la tercera noche de cada período para la recopilación de datos de resultados. Los investigadores, médicos, participantes y evaluadores de resultados estarán cegados a la intervención y a la asignación hasta la finalización del estudio.

Los estudios tendrán una diferencia de 1 semana (es decir, Tratamiento de 3 días, lavado de 4 días). Los datos de eventos adversos se recopilarán cuidadosamente.

Un período de extensión de etiqueta abierta (4 semanas) examinará si las diferencias en la eficacia de la acetazolamida persisten con dosis repetidas entre la AOS dependiente del impulso y la clásica, en ausencia de instrumentación invasiva (solo equipo de sueño de rutina). Se considera que una duración de 4 semanas es la duración mínima necesaria para una evaluación fiable de la eficacia de dosis repetidas a corto plazo y de los efectos sobre los síntomas (p. ej. La escala de somnolencia de Epworth evalúa la somnolencia durante el último mes).

Análisis de los datos

Las apneas, hipopneas, etapas del sueño y despertares del sueño se calificarán utilizando las pautas actuales de la AASM (hipopneas definidas por al menos una reducción del 30% en el flujo de aire junto con un 3% de desaturación o excitación) por un técnico cegado a la condición del estudio.

Brevemente, se tabulan los valores respiración a respiración de la ventilación y el impulso ventilatorio durante el sueño para toda la noche (excluidos los despertares). Los datos se clasifican en 10 intervalos (deciles) de impulso ascendente y se representan gráficamente para mostrar cómo la ventilación ("Flujo", mediana [IQR]) cambia al aumentar el impulso ventilatorio ("Impulso"). Observamos que la colapsabilidad funcional se representa como el valor del flujo en impulso normal (100% eupnea), y la efectividad funcional de los músculos de las vías respiratorias superiores está representada por la pendiente de la curva. El umbral de excitación se representa como el valor medio del impulso que precede a las excitaciones puntuadas. La ganancia del bucle, que no se dibuja para enfocar, se calcula como la reducción del impulso que se produce en respuesta a un aumento previo del flujo). Las parcelas se construirán al inicio, con acetazolamida y placebo para cada paciente. Estos gráficos proporcionan un medio para interpretar los mecanismos fisiológicos de acción de cualquier intervención.

Plan de análisis estadístico

Eficacia por subgrupo. Aunque el estudio es un ensayo mecanicista, se realizará un análisis por intención de tratar (ITT); Los resultados de las personas que comenzaron un período de tratamiento y lo suspendieron se imputarán mediante imputación múltiple con ecuaciones encadenadas ("MICE"). Los motivos de los abandonos se documentarán cuidadosamente para discriminar entre posibles abandonos debido a EA y discontinuaciones por motivos que claramente no están relacionados con la medicación del estudio (programación, intolerancia al equipo del estudio, COVID-19, emergencia familiar); un DSMB independiente facilitará la adjudicación.

La variable de resultado primaria cuantitativa será el cambio porcentual continuo en el índice de apnea-hipopnea (IAH) desde el inicio; la diferencia en esta variable de resultado entre la intervención y el placebo (es decir, efecto corregido con placebo) se evaluará mediante un análisis de modelo lineal mixto. La comparación principal será si la reducción del IAH corregida con placebo desde el inicio con acetazolamida es mayor en los subgrupos de AOS dependiente del impulso frente a los subgrupos de AOS clásico (por intervención × interacción de subgrupo, efectos fijos). El sujeto se incluirá como un efecto aleatorio y los modelos se ajustarán según los efectos de período y secuencia (AB o BA, es decir, efectos de arrastre); el enfoque también permite la incorporación de datos incompletos. P<0,05 indicará significación estadística. Según corresponda, el cambio porcentual desde el punto de referencia se transformará para proporcionar una distribución simétrica (normal) utilizando y=x/(2-x), mediante la cual reducir a la mitad y duplicar la variable de resultado tiene la misma magnitud de efecto en la variable transformada; Los resultados se transformarán nuevamente para su presentación.

En ausencia de una interacción significativa, un efecto principal significativo y clínicamente significativo de la intervención en la AOS dependiente del impulso, pero no en la AOS clásica, también se interpretará como un signo de un efecto de subgrupo significativo, teniendo en cuenta que un objetivo importante es proporcionar un subgrupo enriquecido para los respondedores en un ensayo futuro.

También informaremos la tasa de respuesta, es decir, el porcentaje de pacientes que tuvieron una reducción del 50 % en el IAH. Los resultados secundarios también se evaluarán utilizando el mismo enfoque de modelo mixto (cambio porcentual en la carga hipóxica, índice de excitación; cambio absoluto para N1%); Las variables se transformarán si es necesario para proporcionar una distribución normal antes del análisis. Se realizará un análisis similar para el período de extensión de etiqueta abierta (se utilizará el cambio absoluto desde el inicio para cada variable de resultado subjetiva); Los cambios en los resultados subjetivos son exploratorios y se utilizarán para proporcionar un análisis de poder para un ensayo futuro.

Análisis mecanicista: Se planifica un análisis por protocolo basándose en que el objetivo es evaluar los mecanismos de acción de los agentes cuando están presentes en la circulación. La principal variable de resultado cuantitativa es el aumento de la ventilación medida en "Nadir Drive" (es decir, 1er decil = 5to percentil de impulso). Se calculará el cambio absoluto en esta variable con acetazolamida versus el valor inicial, y el enfoque de análisis anterior examinará si los aumentos en el impulso inducidos por la acetazolamida promueven un mayor aumento en la ventilación en la AOS dependiente del impulso versus la clásica (por intervención × interacción de subgrupo). También utilizaremos el mismo enfoque para describir los cambios en la ventilación en Median Drive. También examinaremos si los rasgos que causan la AOS cambiaron de manera similar con el tratamiento dentro de cada subgrupo (colapsabilidad, compensación, ganancia de bucle, umbral de excitación).

Análisis de potencia: el tamaño de la muestra se basa en el modelo de resultado primario: 36 pacientes proporcionarán un 80 % de potencia para detectar un aumento medio del 25 % en la eficacia de la acetazolamida en los subgrupos de AOS dependientes del impulso frente a los clásicos (p. ej. respuestas promedio = 50% y 25% de reducción desde el inicio, corregido con placebo). La potencia se basa en una incertidumbre estimada de DE=18 % (utilizando residuos del modelo a partir de datos preliminares; y N=5000 simulaciones). Aunque el análisis de potencia se basó en N = 18 pacientes con AOS dependiente del impulso y N = 18 pacientes con AOS clásica, en el caso de un desequilibrio en el estudio, buscaremos estudiar al menos N = 13 individuos de cada subgrupo (>1: 2), dejando la muestra total en 36. N = 13 y N = 23 pacientes respectivamente proporcionarán un 80 % de poder para detectar un aumento medio del 26,5 % en la eficacia de la acetazolamida en los subgrupos de AOS dependientes del impulso frente a los clásicos (p. ej. respuestas promedio = 50% y 23,5% de reducción desde el inicio, corregido con placebo). El poder para detectar una eficacia significativa en la AOS dependiente del impulso es >99 % (% de reducción del IAH desde el inicio con acetazolamida frente a placebo). La potencia es >90 % para detectar un mayor aumento en la ventilación (valor del primer decil durante el sueño) en la AOS dependiente de la conducción frente a la AOS no dependiente de la conducción. El análisis del período de extensión abierto cuantificará si el cambio en los resultados con acetazolamida versus placebo persiste dentro de cada subgrupo; La energía para el grupo dependiente de la unidad es >99%.