乙酰唑胺作为缓解通气驱动下降和驱动依赖性 OSA 的方法

这项详细的随机对照机械临床研究的目标是测试以下假设：乙酰唑胺可改善有驱动力 (N=18) 而无驱动力 (N=18) 的患者的 OSA，并采用金标准测量通气驱动力和扩张器肌肉活动依赖型 OSA（即 驱动依赖状态解释了治疗效果）。 我们还将证明乙酰唑胺的功效是通过减轻驱动相关的咽部阻塞来解释的。 为期 4 周的开放标签扩展将在两个亚组中探索重复剂量的疗效，而无需进行侵入性测量。

受试者将参加虚拟筛选和同意访问，以评估注册资格。 参与者将与同意的医生进行视频通话以获得同意（Zoom）。

同意后，受试者将首先参加基线常规睡眠研究，以确认资格（呼吸暂停低通气指数 > 15 次事件/小时）并建立基线特征。 随后，患者将参加专门的生理学之夜，对通气、通气驱动、颏舌肌活动进行额外的金标准测量，这将有助于建立驱动依赖状态。

那些有资格参加该研究的人将按随机顺序收到以下内容：

A) 乙酰唑胺 (2x250mg) B) 安慰剂

每种药物将服用 3 个晚上（2×250 mg 药丸或 2 粒匹配的安慰剂药丸），第 1 晚服用一半剂量（1 粒药丸，与我们的初步研究相同）。 患者将在每个周期的第三晚返回睡眠实验室收集结果数据。 在研究完成之前，研究人员、医生、参与者和结果评估人员将对干预措施和分配情况不知情。

研究间隔 1 周（即 3 天治疗，4 天冲洗）。 将仔细整理不良事件数据。

开放标签延长期（4 周）将检查在没有侵入性仪器（仅限常规睡眠设备）的情况下，驱动依赖性 OSA 和经典 OSA 之间重复剂量时乙酰唑胺疗效是否存在差异。 4 周的持续时间被认为是可靠评估短期重复给药疗效和对症状的影响所需的最短持续时间（例如， Epworth 嗜睡量表评估上个月的嗜睡情况）。

数据分析

呼吸暂停、呼吸不足、睡眠阶段和睡眠唤醒将由对研究条件不知情的技术人员使用当前的 AASM 指南进行评分（呼吸不足的定义是气流至少减少 30%，同时伴有 3% 的去饱和度或唤醒）。

简而言之，将整个晚上的通气和通气驱动的每次呼吸值制成表格（排除觉醒）。 数据按上升驱动力分为 10 个箱（十分位数），并以图形方式绘制以显示通气量（“流量”、中位数 [IQR]）如何随着通气驱动力（“驱动力”）的增加而变化。 我们注意到，功能性塌陷度表示为正常驱动（100% 正常呼吸）时的流量值，功能性上气道肌肉有效性表示为曲线的斜率。 唤醒阈值表示为先前评分唤醒的驱动力的中值。 环路增益（未出于重点考虑而绘制）计算为响应先前流量增加而发生的驱动力减少。 将为每位患者在基线、乙酰唑胺和安慰剂上绘制图表。 这些图提供了一种解释任何干预措施的生理作用机制的方法。

统计分析计划

按亚组划分的功效。 尽管该研究是一项机械试验，但仍将进行意向治疗（ITT）分析；开始一段时间的治疗并停止治疗的个体的结果将使用链式方程多重插补（“MICE”）进行插补。 将仔细记录退出的原因，以区分因 AE 导致的潜在退出和因与研究药物明显无关的原因（日程安排、研究设备不耐受、COVID-19、家庭紧急情况）而中止；独立的 DSMB 将促进裁决。

定量的主要结果变量将是呼吸暂停低通气指数（AHI）相对于基线的连续百分比变化；干预和安慰剂之间该结果变量的差异（即 安慰剂校正效应）将使用线性混合模型分析进行评估。 主要比较是驱动依赖性 OSA 亚组与经典 OSA 亚组相比，乙酰唑酰胺经安慰剂校正的 AHI 从基线的降低是否更大（每次干预 × 亚组相互作用，固定效应）。 受试者将作为随机效应纳入其中，模型将针对周期效应和序列效应（AB 或 BA，即残留效应）进行调整；该方法还可以合并不完整的数据。 P<0.05表示有统计学意义。 在适当的情况下，相对于基线的百分比变化将被转换为使用 y=x/(2-x) 提供对称（正态）分布，其中结果变量的减半和加倍对转换后的变量具有相同程度的影响；结果将被反向转换以供演示。

在没有显着相互作用的情况下，在驱动依赖性 OSA 内（但在经典 OSA 内）干预的显着且有临床意义的主效应也将被解释为有意义的亚组效应的标志，并指出一个重要目标是为未来试验中的应答者提供丰富的亚组。

我们还将报告缓解率，即 AHI 降低 50% 的患者百分比。 次要结局也将使用相同的混合模型方法进行评估（缺氧负担的百分比变化、觉醒指数；N1% 的绝对变化）；如果有必要，变量将被转换以在分析之前提供正态分布。 将对开放标签延长期进行类似的分析（每个主观结果变量将使用相对于基线的绝对变化）；主观结果的变化是探索性的，将用于为未来的试验提供功效分析。

机制分析：计划进行符合方案的分析，目标是评估药物存在于循环中时的作用机制。 主要定量结果变量是在“Nadir Drive”（即“Nadir Drive”）处测得的通气量增加。 第一个十分位 = 驱动器的第五个百分位）。 将计算乙酰唑胺相对于基线的该变量的绝对变化，并且上述分析方法将检查乙酰唑胺诱导的驱动力增加是否会促进驱动力依赖型与经典 OSA 中通气量的更大增加（每次干预×亚组相互作用）。 我们还将使用相同的方法来描述 Median Drive 的通风变化。 我们还将检查导致 OSA 的特征是否随着每个亚组内的治疗而发生类似的变化（塌陷性、补偿性、循环增益、唤醒阈值）。

功效分析：样本量基于主要结果模型：36 名患者将提供 80% 的功效来检测驱动依赖型 OSA 亚组（例如， 平均反应 = 较基线减少 50% 和 25%（经安慰剂校正）。 功效基于 SD=18% 的估计不确定性（使用来自初步数据的模型残差；以及 N=5000 次模拟）。 尽管功效分析基于 N=18 名驱动依赖性 OSA 患者和 N=18 名经典 OSA 患者，但在研究不平衡的情况下，我们将寻求研究每个亚组中至少 N=13 名个体（>1： 2 比率），样本总数为 36。 N=13 和 N=23 的患者分别提供 80% 的功效来检测乙酰唑胺疗效在驾驶依赖型与经典 OSA 亚组（例如， 平均反应 = 较基线减少 50% 和 23.5%（经安慰剂校正）。 检测驱动依赖性 OSA 显着疗效的功效 >99%（乙酰唑胺与安慰剂相比，AHI 相对于基线的降低百分比）。 功效 >90% 可以检测驱动依赖型 OSA 与非驱动依赖型 OSA 中通气量的更大增加（睡眠期间的第一个十分位数值）。 对开放标签延长期的分析将量化乙酰唑胺与安慰剂的结果变化是否在每个亚组内持续存在；驱动依赖组的功率 >99%。