Acetazolamide als middel om dalende ademhalingsdrift en drive-afhankelijke OSA te verminderen

Het doel van deze gedetailleerde, gerandomiseerde, gecontroleerde, mechanistische klinische studie, met gouden standaardmetingen van de ademhalingsdrift en de activiteit van de dilatatorspieren, is het testen van de hypothesen dat acetazolamide OSA verbetert bij patiënten met (N=18) maar niet zonder (N=18) drive. -afhankelijke OSA (d.w.z. rijvaardigheidsafhankelijke status verklaart de werkzaamheid van de behandeling). We zullen ook laten zien dat de werkzaamheid van acetazolamide wordt verklaard door het verminderen van de rijgerelateerde vermindering van faryngeale obstructie. Een open-label verlenging van 4 weken zal de werkzaamheid van herhaalde doses onderzoeken zonder invasieve metingen in beide subgroepen.

Proefpersonen zullen een virtueel screening- en toestemmingsbezoek bijwonen om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor inschrijving. Deelnemers nemen deel aan een videogesprek met de toestemminggevende arts om toestemming te verkrijgen (Zoom).

Na toestemming zullen de proefpersonen eerst een routinematig slaaponderzoek bijwonen om de geschiktheid te bevestigen (apneu-hypopneu-index >15 gebeurtenissen/uur) en de basiskenmerken vast te stellen. Patiënten zullen vervolgens een gespecialiseerde fysiologieavond bijwonen met aanvullende gouden standaardmetingen van ventilatie, ademhalingsdrift en genioglossus-spieractiviteit, die zullen dienen om de drive-afhankelijke status vast te stellen.

Degenen die in aanmerking komen voor het onderzoek ontvangen in willekeurige volgorde het volgende:

A) Acetazolamide (2x250 mg) B) Placebo

Elk middel wordt gedurende 3 nachten toegediend (2×250 mg pillen of 2 bijpassende placebopillen), met een halve dosis op nacht 1 (1 pil, hetzelfde als ons vooronderzoek). Patiënten keren op de derde nacht van elke periode terug naar het slaaplaboratorium voor het verzamelen van gegevens over de uitkomsten. Onderzoekers, artsen, deelnemers en uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor de interventie en zullen blind zijn voor de toewijzing tot de voltooiing van het onderzoek.

De tussenperiodes van de studies liggen 1 week (d.w.z. 3-daagse behandeling, 4-daagse wash-out). Gegevens over bijwerkingen worden zorgvuldig verzameld.

Een open-label verlengingsperiode (4 weken) zal onderzoeken of de verschillen in de werkzaamheid van acetazolamide blijven bestaan ​​bij herhaalde doseringen tussen rijafhankelijke en klassieke OSA, bij afwezigheid van invasieve instrumenten (alleen routinematige slaapapparatuur). Een duur van vier weken wordt beschouwd als de minimale duur die nodig is voor een betrouwbare beoordeling van de werkzaamheid van herhaalde doses op korte termijn en de effecten op de symptomen (bijv. Epworth Slaperigheidsschaal beoordeelt de slaperigheid gedurende de afgelopen maand).

Gegevensanalyse

Apneus, hypopneus, slaapstadia en opwinding uit de slaap zullen worden gescoord met behulp van de huidige AASM-richtlijnen (hypopneus gedefinieerd door een vermindering van de luchtstroom met ten minste 30% in combinatie met 3% desaturatie of opwinding) door een technicus die blind is voor de onderzoeksconditie.

In het kort worden de adem-voor-adem-waarden van de ventilatie en de ademhaling tijdens de slaap voor de hele nacht in tabelvorm weergegeven (exclusief opwinding). Gegevens worden gesorteerd in 10 decielen (decielen) van oplopende drift, en grafisch uitgezet om te laten zien hoe de ventilatie ("Flow", mediaan [IQR]) verandert met toenemende ventilatiedrift ("Drive"). We merken op dat functionele inklapbaarheid wordt weergegeven als de waarde van Flow bij normale beweging (100% eupnea), en dat de functionele effectiviteit van de spieren in de bovenste luchtwegen wordt weergegeven door de helling van de curve. De opwindingsdrempel wordt weergegeven als de mediaanwaarde van de drift die voorafgaat aan de gescoorde opwinding. Lusversterking, niet getekend voor focus, wordt berekend als de vermindering in Drive die optreedt als reactie op een eerdere toename in Flow). Er zullen voor elke patiënt plots worden gemaakt op basislijn, op acetazolamide en placebo. Deze grafieken bieden een manier om de fysiologische werkingsmechanismen van elke interventie te interpreteren.

Statistisch Analyseplan

Werkzaamheid per subgroep. Hoewel de studie een mechanistische studie is, zal er een intention-to-treat (ITT) analyse worden uitgevoerd; resultaten voor individuen die een behandelingsperiode begonnen en stopten, zullen worden geïmputeerd met behulp van meervoudige imputatie met kettingvergelijkingen ("MICE"). Redenen voor uitval zullen zorgvuldig worden gedocumenteerd om onderscheid te maken tussen potentiële uitval als gevolg van bijwerkingen, in tegenstelling tot stopzetting om redenen die duidelijk geen verband houden met de onderzoeksmedicatie (planning, intolerantie van studieapparatuur, COVID-19, noodsituatie in de familie); een onafhankelijke DSMB zal de uitspraak vergemakkelijken.

De kwantitatieve primaire uitkomstvariabele zal de continue procentuele verandering in de apneu-hypopneu-index (AHI) ten opzichte van de uitgangswaarde zijn; het verschil in deze uitkomstvariabele tussen interventie en placebo (d.w.z. placebo-gecorrigeerd effect) zal worden geëvalueerd met behulp van lineaire gemengde modelanalyse. De primaire vergelijking zal zijn of de voor placebo gecorrigeerde vermindering van AHI ten opzichte van de uitgangswaarde met acetazolamide groter is in schijfafhankelijke OSA versus klassieke OSA-subgroepen (per interventie × subgroepinteractie, vaste effecten). Het onderwerp wordt opgenomen als een willekeurig effect, en de modellen worden aangepast voor periode- en sequentie-effecten (AB of BA, d.w.z. carry-over-effecten); de aanpak maakt het ook mogelijk om onvolledige gegevens op te nemen. P<0,05 geeft statistische significantie aan. Indien van toepassing zal de procentuele verandering ten opzichte van de basislijn worden getransformeerd om een ​​symmetrische (normale) verdeling te verkrijgen met behulp van y=x/(2-x), waarbij een halvering en verdubbeling van de uitkomstvariabele dezelfde mate van effect heeft op de getransformeerde variabele; de resultaten worden teruggetransformeerd voor presentatie.

Bij afwezigheid van een significante interactie zal een significant en klinisch betekenisvol hoofdeffect van interventie binnen driftafhankelijke OSA, maar niet binnen klassieke OSA, ook worden geïnterpreteerd als een teken van een betekenisvol subgroepeffect, waarbij wordt opgemerkt dat een belangrijk doel is om zorgen voor een subgroep die verrijkt is voor responders in een toekomstig onderzoek.

We zullen ook het responspercentage rapporteren, d.w.z. het percentage patiënten bij wie de AHI met 50% procent daalde. Secundaire uitkomsten zullen ook worden beoordeeld met behulp van dezelfde gemengde modelbenadering (procentuele verandering in hypoxische last, opwindingsindex; absolute verandering voor N1%); variabelen zullen indien nodig worden getransformeerd om vóór analyse een normale verdeling te verkrijgen. Een soortgelijke analyse zal worden uitgevoerd voor de open-label verlengingsperiode (voor elke subjectieve uitkomstvariabele zal een absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde worden gebruikt); veranderingen in subjectieve uitkomsten zijn verkennend en zullen worden gebruikt om poweranalyses te maken voor een toekomstig onderzoek.

Mechanistische analyse: Er wordt een analyse per protocol gepland, waarbij het doel is om de werkingsmechanismen van de middelen te beoordelen wanneer deze in de bloedsomloop aanwezig zijn. De primaire kwantitatieve uitkomstvariabele is de toename van de ventilatie gemeten bij "Nadir Drive" (d.w.z. 1e deciel = 5e centiel van drive). De absolute verandering in deze variabele met acetazolamide ten opzichte van de uitgangswaarde zal worden berekend, en de bovenstaande analysebenadering zal onderzoeken of door acetazolamide geïnduceerde toename van de bewegingsdrift een grotere toename van de ventilatie bevordert bij rijafhankelijke vs. klassieke OSA (per interventie × subgroepinteractie). We zullen dezelfde aanpak ook gebruiken om de veranderingen in de ventilatie bij Median Drive te beschrijven. We zullen ook onderzoeken of kenmerken die OSA veroorzaken op dezelfde manier veranderden met de behandeling binnen elke subgroep (inklapbaarheid, compensatie, lusversterking, opwindingsdrempel).

Power-analyse: De steekproefomvang is gebaseerd op het primaire uitkomstmodel: 36 patiënten zullen 80% power leveren om een ​​gemiddelde stijging van 25% in de werkzaamheid van acetazolamide te detecteren in rijafhankelijke vs. klassieke OSA-subgroepen (bijv. gemiddelde respons = 50% en 25% reductie ten opzichte van de uitgangssituatie, gecorrigeerd voor placebo). Het vermogen is gebaseerd op een geschatte onzekerheid van SD=18% (met behulp van modelresiduen uit voorlopige gegevens; en N=5000 simulaties). Hoewel de poweranalyse gebaseerd was op N=18 patiënten met rijvaardigheidsafhankelijke OSA en N=18 patiënten met klassieke OSA, zullen we, in het geval van een onevenwichtige studie, proberen om ten minste N=13 individuen uit elke subgroep te onderzoeken (>1: 2 ratio), waardoor het totale monster op 36 blijft. N=13 en N=23 patiënten zullen respectievelijk 80% power leveren om een ​​gemiddelde stijging van 26,5% in de werkzaamheid van acetazolamide te detecteren in rijafhankelijke vs. klassieke OSA-subgroepen (bijv. gemiddelde respons = 50% en 23,5% reductie ten opzichte van de uitgangssituatie, gecorrigeerd voor placebo). Het vermogen om significante werkzaamheid te detecteren bij rijafhankelijke OSA is >99% (% reductie in AHI ten opzichte van baseline met acetazolamide versus placebo). Het vermogen is >90% om een ​​grotere toename van de ventilatie (1e decielwaarde tijdens de slaap) te detecteren bij rijafhankelijke OSA versus niet-rijafhankelijke OSA. Analyse van de open-label verlengingsperiode zal kwantificeren of de verandering in uitkomsten met acetazolamide versus placebo binnen elke subgroep aanhoudt; Het vermogen voor de aandrijvingsafhankelijke groep is >99%.