Acetazolamida como meio de mitigar a queda do impulso ventilatório e AOS dependente do impulso

O objetivo deste estudo clínico mecanístico randomizado controlado detalhado, com medidas padrão-ouro de impulso ventilatório e atividade muscular dilatadora, é testar as hipóteses de que a acetazolamida melhora a AOS em pacientes com (N = 18), mas não sem (N = 18) impulso AOS dependente (ou seja, o status de dependente de direção explica a eficácia do tratamento). Também mostraremos que a eficácia da acetazolamida é explicada pela mitigação da redução relacionada ao impulso na obstrução faríngea. Uma extensão aberta de 4 semanas explorará a eficácia de doses repetidas sem medições invasivas em ambos os subgrupos.

Os participantes participarão de uma visita virtual de triagem e consentimento para avaliar a elegibilidade para inscrição. Os participantes participarão de uma videochamada com o médico anuente para obter consentimento (Zoom).

Após o consentimento, os participantes participarão primeiro de um estudo inicial de rotina do sono para confirmar a elegibilidade (índice de apneia-hipopneia >15 eventos/hora) e estabelecer as características iniciais. Posteriormente, os pacientes participarão de uma noite especializada em fisiologia com medição padrão-ouro adicional de ventilação, impulso ventilatório, atividade do músculo genioglosso, que servirá para estabelecer o status dependente do impulso.

Os elegíveis para o estudo receberão em ordem aleatória o seguinte:

A) Acetazolamida (2x250mg) B) Placebo

Cada agente será administrado por 3 noites (2 comprimidos de 250 mg ou 2 comprimidos de placebo correspondentes), com meia dose na noite 1 (1 comprimido, igual ao nosso estudo preliminar). Os pacientes retornarão ao laboratório do sono na 3ª noite de cada período para coleta de dados de resultados. Investigadores, médicos, participantes e avaliadores de resultados ficarão cegos para a intervenção e ficarão cegos para a alocação até a conclusão do estudo.

Os estudos terão intervalo de 1 semana (ou seja, Tratamento de 3 dias, lavagem de 4 dias). Os dados de eventos adversos serão cuidadosamente coletados.

Um período de extensão aberto (4 semanas) examinará se as diferenças na eficácia da acetazolamida persistem com doses repetidas entre AOS dependente de impulso e AOS clássica, na ausência de instrumentação invasiva (apenas equipamento de sono de rotina). Uma duração de 4 semanas é considerada a duração mínima necessária para uma avaliação fiável da eficácia de doses repetidas a curto prazo e dos efeitos sobre os sintomas (por ex. A escala de sonolência de Epworth avalia a sonolência no último mês).

Análise de dados

Apneias, hipopneias, estágios do sono e despertares do sono serão pontuados usando as diretrizes atuais da AASM (hipopneias definidas por pelo menos uma redução de 30% no fluxo de ar em conjunto com dessaturação ou despertar de 3%) por um técnico cego para a condição do estudo.

Resumidamente, os valores respiração a respiração da ventilação e do impulso ventilatório durante o sono são tabulados para toda a noite (excluídos os despertares). Os dados são classificados em 10 compartimentos (decis) de impulso ascendente e são plotados graficamente para mostrar como a ventilação ("Fluxo", mediana [IQR]) muda com o aumento do impulso ventilatório ("Drive"). Observamos que a colapsabilidade funcional é representada como o valor do Fluxo no Drive normal (100% eupneia), e a eficácia funcional dos músculos das vias aéreas superiores é representada pela inclinação da curva. O limiar de excitação é representado como o valor mediano do impulso anterior aos despertares pontuados. O ganho de loop, não desenhado para foco, é calculado como a redução no Drive que ocorre em resposta a um aumento anterior no Flow). Os gráficos serão construídos na linha de base, com acetazolamida e placebo para cada paciente. Esses gráficos fornecem um meio de interpretar os mecanismos fisiológicos de ação de qualquer intervenção.

Plano de Análise Estatística

Eficácia por subgrupo. Embora o estudo seja um ensaio mecanicista, será realizada uma análise de intenção de tratar (ITT); os resultados para indivíduos que iniciaram um período de tratamento e descontinuaram serão imputados usando imputação múltipla com equações encadeadas ("MICE"). Os motivos das desistências serão cuidadosamente documentados para discriminar entre possíveis desistências devido a EAs em oposição à descontinuação por motivos claramente não relacionados à medicação do estudo (agendamento, intolerância ao equipamento do estudo, COVID-19, emergência familiar); um DSMB independente facilitará a adjudicação.

A variável quantitativa do resultado primário será a mudança percentual contínua no índice de apneia-hipopneia (IAH) desde o início; a diferença nesta variável de resultado entre a intervenção e o placebo (ou seja, efeito corrigido por placebo) será avaliado usando análise de modelo linear misto. A comparação primária será se a redução corrigida por placebo no IAH desde o início do estudo com acetazolamida é maior nos subgrupos de AOS dependente de impulso versus subgrupos de AOS clássica (por intervenção × interação de subgrupo, efeitos fixos). O assunto será incluído como um efeito aleatório e os modelos serão ajustados para efeitos de período e sequência (AB ou BA, ou seja, efeitos de transferência); a abordagem também permite a incorporação de dados incompletos. P<0,05 indicará significância estatística. Conforme apropriado, a variação percentual da linha de base será transformada para fornecer uma distribuição simétrica (normal) usando y=x/(2-x), em que uma redução para metade e uma duplicação da variável de resultado têm a mesma magnitude de efeito na variável transformada; os resultados serão transformados de volta para apresentação.

Na ausência de uma interação significativa, um efeito principal significativo e clinicamente significativo da intervenção na AOS dependente de impulso, mas não na AOS clássica, também será interpretado como um sinal de um efeito de subgrupo significativo, observando que um objetivo importante é fornecer um subgrupo enriquecido para respondedores em um ensaio futuro.

Também relataremos a taxa de resposta, ou seja, a porcentagem de pacientes que tiveram uma redução de 50% no IAH. Os resultados secundários também serão avaliados usando a mesma abordagem de modelo misto (mudança percentual na carga hipóxica, índice de excitação; mudança absoluta para N1%); as variáveis ​​serão transformadas se necessário para fornecer uma distribuição normal antes da análise. Análise semelhante será realizada para o período de extensão aberto (a mudança absoluta da linha de base será usada para cada variável de resultado subjetivo); as mudanças nos resultados subjetivos são exploratórias e serão usadas para fornecer análise de poder para um ensaio futuro.

Análise mecanística: Uma análise por protocolo é planejada com base no fato de que o objetivo é avaliar os mecanismos de ação dos agentes quando presentes na circulação. A variável de resultado quantitativo primário é o aumento da ventilação medido em "Nadir Drive" (ou seja, 1º decil = 5º percentil de movimentação). A mudança absoluta nesta variável com acetazolamida versus linha de base será calculada, e a abordagem de análise acima examinará se os aumentos induzidos pela acetazolamida no impulso promovem um maior aumento na ventilação na AOS dependente de impulso versus AOS clássica (por intervenção × interação de subgrupo). Também usaremos a mesma abordagem para descrever as mudanças na ventilação em Median Drive. Também examinaremos se as características que causam AOS mudaram de forma semelhante com o tratamento dentro de cada subgrupo (colapsibilidade, compensação, ganho de loop, limiar de excitação).

Análise de poder: O tamanho da amostra é baseado no modelo de resultado primário: 36 pacientes fornecerão 80% de poder para detectar um aumento médio de 25% na eficácia da acetazolamida em subgrupos de AOS dependentes de impulso vs. respostas médias = redução de 50% e 25% em relação ao valor basal, corrigido por placebo). O poder é baseado em uma incerteza estimada de DP=18% (usando resíduos do modelo de dados preliminares; e N=5.000 simulações). Embora a análise de poder tenha sido baseada em N=18 pacientes com AOS dependente de impulso e N=18 pacientes com AOS clássica, no caso de desequilíbrio do estudo, procuraremos estudar pelo menos N=13 indivíduos de cada subgrupo (>1: 2), deixando a amostra total em 36. N = 13 e N = 23 pacientes, respectivamente, fornecerão 80% de poder para detectar um aumento médio de 26,5% na eficácia da acetazolamida em subgrupos de AOS dependentes de impulso vs. respostas médias = redução de 50% e 23,5% em relação ao valor basal, corrigido por placebo). O poder para detectar eficácia significativa na AOS dependente de impulso é >99% (% de redução no IAH em relação ao valor basal com acetazolamida vs. placebo). A potência é >90% para detectar um aumento maior na ventilação (valor do 1º decil durante o sono) na AOS dependente de impulso versus AOS não dependente de impulso. A análise do período de extensão aberto quantificará se a mudança nos resultados com acetazolamida versus placebo persiste dentro de cada subgrupo; A potência para o grupo dependente do inversor é >99%.