Acetazolamid jako prostředek ke zmírnění padajícího ventilátoru a OSA závislého na pohonu

Cílem této podrobné randomizované kontrolované mechanické klinické studie se zlatým standardem měření ventilačního pohonu a svalové aktivity dilatátoru je otestovat hypotézy, že acetazolamid zlepšuje OSA u pacientů s (N=18), ale ne bez (N=18) pohonu. -závislá OSA (tj. stav závislý na řízení vysvětluje účinnost léčby). Také ukážeme, že účinnost acetazolamidu je vysvětlena zmírněním snížení obstrukce hltanu souvisejícím s řízením. 4týdenní otevřené prodloužení bude zkoumat účinnost opakovaného podávání bez invazivních měření v obou podskupinách.

Subjekty se zúčastní virtuálního screeningu a návštěvy se souhlasem k posouzení způsobilosti k zápisu. Účastníci se zúčastní videohovoru se souhlasným lékařem za účelem získání souhlasu (Zoom).

Po souhlasu se subjekty nejprve zúčastní základní rutinní spánkové studie, aby se potvrdila způsobilost (index apnoe-hypopnoe > 15 příhod/hod) a stanovily se základní charakteristiky. Pacienti následně absolvují specializovanou fyziologickou noc s doplňkovým zlatým standardem měření ventilace, ventilačního pohonu, aktivity svalů genioglossus, které poslouží ke zjištění stavu závislého na pohonu.

Osoby způsobilé pro studii obdrží v náhodném pořadí následující:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Každá látka bude podávána po 3 noci (2×250 mg pilulky nebo 2 odpovídající placebo pilulky), s poloviční dávkou v noci 1 (1 pilulka, stejně jako naše předběžná studie). Pacienti se vrátí do spánkové laboratoře 3. noc každého období pro sběr dat o výsledcích. Zkoušející, lékaři, účastníci a hodnotitelé výsledků budou zaslepeni, pokud jde o intervenci, budou zaslepeni, pokud jde o alokaci, až do dokončení studie.

Studium bude od sebe 1 týden (tj. 3denní léčba, 4denní vymývání). Údaje o nežádoucích účincích budou pečlivě shromážděny.

Otevřené prodloužené období (4 týdny) bude zkoumat, zda rozdíly v účinnosti acetazolamidu přetrvávají při opakovaných dávkách mezi řízením závislým a klasickým OSA, bez invazivní instrumentace (pouze rutinní zařízení pro spánek). Doba trvání 4 týdnů se považuje za minimální dobu nezbytnou pro spolehlivé posouzení krátkodobé účinnosti opakované dávky a účinků na příznaky (např. Epworthova stupnice ospalosti hodnotí ospalost za poslední měsíc).

Analýza dat

Apnoe, hypopnoe, fáze spánku a vzrušení ze spánku budou hodnoceny pomocí současných směrnic AASM (hypopnoe definované alespoň 30% snížením průtoku vzduchu ve spojení buď s 3% desaturací nebo vzrušením) technikem zaslepeným vůči podmínkám studie.

Stručně řečeno, hodnoty ventilace a ventilačního pohonu během spánku jsou uvedeny v tabulce pro celou noc (bez vzrušení). Data jsou tříděna do 10-bin (decilů) vzestupného pohonu a jsou graficky znázorněna, aby bylo vidět, jak se ventilace („Flow“, medián[IQR]) mění s rostoucím ventilačním pohonem („Drive“). Všimli jsme si, že funkční kolapsovatelnost je reprezentována jako hodnota Flow at normal Drive (100% eupnoa) a funkční účinnost svalů horních dýchacích cest je reprezentována sklonem křivky. Práh vzrušení je reprezentován jako střední hodnota pohonu předcházejícího skórovaným vzrušením. Zisk smyčky, nekreslený pro zaostření, se vypočítá jako snížení Drive, ke kterému dojde v reakci na předchozí zvýšení Flow). Pro každého pacienta budou vytvořeny grafy ve výchozím stavu, na acetazolamidu a placebu. Tyto grafy poskytují prostředky k interpretaci fyziologických mechanismů působení jakéhokoli zásahu.

Plán statistické analýzy

Účinnost podle podskupiny. Ačkoli je studie mechanistickou studií, bude provedena analýza záměrné léčby (ITT); výsledky pro jednotlivce, kteří zahájili období léčby a přerušili ji, budou připočteny pomocí vícenásobné imputace s řetězenými rovnicemi ("MICE"). Důvody předčasného ukončení budou pečlivě zdokumentovány, aby bylo možné rozlišit mezi potenciálními předčasnými odchody z důvodu nežádoucích účinků na rozdíl od přerušení z důvodů, které zjevně nesouvisejí se studijní medikací (plánování, nesnášenlivost studijního vybavení, COVID-19, rodinná nouze); nezávislý DSMB usnadní rozhodování.

Kvantitativní primární výsledná proměnná bude kontinuální procentuální změna indexu apnoe-hypopnoe (AHI) od výchozí hodnoty; rozdíl v této výsledné proměnné mezi intervencí a placebem (tj. placebom korigovaný účinek) bude hodnocen pomocí lineární smíšené modelové analýzy. Primárním srovnáním bude, zda je placebem korigované snížení AHI oproti výchozí hodnotě u acetazolamidu větší u podskupin OSA závislé na řízení vs. klasické OSA (na intervenci × interakce podskupiny, fixní účinky). Předmět bude zahrnut jako náhodný efekt a modely se upraví na efekty období a sekvence (AB nebo BA, tj. efekty přenosu); přístup také umožňuje začlenění neúplných dat. P<0,05 bude indikovat statistickou významnost. Procentuální změna od základní linie bude případně transformována tak, aby poskytla symetrické (normální) rozdělení pomocí y=x/(2-x), přičemž poloviční a zdvojnásobení výsledné proměnné má stejnou velikost účinku na transformovanou proměnnou; výsledky budou zpětně transformovány pro prezentaci.

Při absenci významné interakce bude významný a klinicky významný hlavní účinek intervence v rámci OSA závislé na řízení, ale nikoli v rámci klasické OSA, také interpretován jako známka významného účinku podskupiny s tím, že důležitým cílem je poskytnout podskupinu obohacenou pro respondenty v budoucí studii.

Uvedeme také míru odezvy, tj. procento pacientů, kteří měli 50% snížení AHI. Sekundární výsledky budou také hodnoceny pomocí stejného smíšeného modelového přístupu (procentuální změna hypoxické zátěže, index vzrušení; absolutní změna pro N1 %); proměnné budou v případě potřeby transformovány tak, aby poskytovaly normální rozdělení před analýzou. Podobná analýza bude provedena pro období otevřeného prodloužení (pro každou subjektivní výslednou proměnnou bude použita absolutní změna od výchozí hodnoty); změny v subjektivních výsledcích jsou průzkumné a budou použity k poskytnutí analýzy síly pro budoucí pokus.

Mechanistická analýza: Analýza podle protokolu je plánována na základě toho, že cílem je posoudit mechanismy působení látek, když jsou přítomny v oběhu. Primární kvantitativní výslednou proměnnou je zvýšení ventilace měřené při „Nadir Drive“ (tj. 1. decil = 5. centil pohonu). Bude vypočítána absolutní změna této proměnné s acetazolamidem oproti výchozí hodnotě a výše uvedený analytický přístup bude zkoumat, zda acetazolamidem indukované zvýšení pudu podporuje větší zvýšení ventilace u řízení závislých oproti klasické OSA (na intervenci × interakce podskupiny). Stejný přístup použijeme také k popisu změn ventilace u Median Drive. Budeme také zkoumat, zda se vlastnosti způsobující OSA měnily podobně s léčbou v každé podskupině (kolapsabilita, kompenzace, zisk smyčky, práh vzrušení).

Analýza síly: Velikost vzorku je založena na modelu primárního výsledku: 36 pacientů poskytne 80% sílu k detekci 25% průměrného zvýšení účinnosti acetazolamidu v podskupinách závislých na řízení vs. klasické OSA (např. průměrné odpovědi = 50% a 25% snížení oproti výchozí hodnotě, korigováno na placebo). Výkon je založen na odhadované nejistotě SD=18 % (s použitím modelových reziduí z předběžných dat; a N=5000 simulací). Ačkoli analýza síly byla založena na N=18 pacientech s OSA závislou na řízení a N=18 pacientech s klasickou OSA, v případě nerovnováhy studie se pokusíme studovat alespoň N=13 jedinců z každé podskupiny (>1: 2), takže celkový vzorek bude 36. N=13 a N=23 pacientů poskytne 80% schopnost detekovat 26,5% průměrné zvýšení účinnosti acetazolamidu v podskupinách závislých na řízení vs. klasické OSA (např. průměrné odpovědi = 50% a 23,5% snížení oproti výchozí hodnotě, korigováno na placebo). Schopnost detekovat významnou účinnost v rámci OSA závislého na řízení je > 99 % (% snížení AHI oproti výchozí hodnotě u acetazolamidu vs. placebo). Výkon je > 90 % pro detekci většího zvýšení ventilace (hodnota 1. decilu během spánku) u OSA závislého na pohonu vs. OSA nezávislého na pohonu. Analýza období otevřeného prodloužení bude kvantifikovat, zda změna ve výsledcích u acetazolamidu vs. placeba přetrvává v každé podskupině; Výkon pro skupinu závislou na měniči je >99 %.