Acetazolamid jako środek łagodzący upadki i OBS zależny od napędu

Celem tego szczegółowego, randomizowanego, kontrolowanego, mechanistycznego badania klinicznego, zawierającego złote standardy w pomiarach napędu oddechowego i aktywności mięśni rozszerzających, jest sprawdzenie hipotezy, że acetazolamid poprawia OSA u pacjentów z (N=18), ale nie bez (N=18) napędu -zależny OSA (tj. status zależny od napędu wyjaśnia skuteczność leczenia). Pokażemy również, że skuteczność acetazolamidu można wytłumaczyć łagodzeniem związanego z napędem zmniejszenia niedrożności gardła. W ramach otwartej próby, trwającej 4 tygodnie, w obu podgrupach zbadana zostanie skuteczność dawek wielokrotnych bez inwazyjnych pomiarów.

Uczestnicy wezmą udział w wirtualnej wizycie przesiewowej i wyrażeniu zgody, aby ocenić, czy kwalifikują się do rejestracji. Uczestnicy wezmą udział w rozmowie wideo z lekarzem wyrażającym zgodę w celu uzyskania zgody (Zoom).

Po uzyskaniu zgody uczestnicy najpierw wezmą udział w podstawowym rutynowym badaniu snu, aby potwierdzić kwalifikowalność (wskaźnik bezdechu i spłycenia oddechu > 15 zdarzeń/godz.) i ustalić wyjściową charakterystykę. Następnie pacjenci będą uczestniczyć w specjalistycznej nocy fizjologicznej z dodatkowymi złotymi standardami pomiarami wentylacji, napędu oddechowego i aktywności mięśni genioglossus, które posłużą do ustalenia statusu zależnego od napędu.

Osoby kwalifikujące się do badania otrzymają w losowej kolejności:

A) Acetazolamid (2x250 mg) B) Placebo

Każdy środek będzie podawany przez 3 noce (2 tabletki po 250 mg lub 2 pasujące tabletki placebo), z połową dawki pierwszej nocy (1 tabletka, tak jak w naszym badaniu wstępnym). Pacjentki wrócą do laboratorium snu trzeciej nocy każdego okresu w celu zebrania danych dotyczących wyników. Badacze, lekarze, uczestnicy i osoby oceniające wyniki będą zaślepieni na interwencję i przydzieleni do czasu zakończenia badania.

Badania będą odbywać się w odstępie 1 tygodnia (tj. 3-dniowe leczenie, 4-dniowe wypłukiwanie). Dane dotyczące zdarzeń niepożądanych zostaną starannie zebrane.

W ramach otwartego okresu przedłużenia (4 tygodnie) zbadane zostanie, czy różnice w skuteczności acetazolamidu utrzymują się po podaniu wielokrotnych dawek pomiędzy OSA zależnym od napędu a klasycznym OBS, przy braku inwazyjnego instrumentarium (tylko rutynowy sprzęt do usypiania). Za minimalny okres niezbędny do wiarygodnej oceny krótkoterminowej skuteczności dawki powtarzanej i wpływu na objawy (np. Skala senności Epworth ocenia senność w ciągu ostatniego miesiąca).

Analiza danych

Bezdechy, spłycone oddechy, fazy snu i wybudzenia ze snu będą oceniane zgodnie z aktualnymi wytycznymi AASM (spłycenie oddechu definiowane jako co najmniej 30% redukcja przepływu powietrza w połączeniu z 3% desaturacją lub pobudzeniem) przez technika nieświadomego warunków badania.

W skrócie, wartości wentylacji i napędu oddechowego podczas snu, oddech po oddechu, zestawiono w tabeli dla całej nocy (z wyłączeniem pobudzeń). Dane są sortowane na 10 przedziałów (decyli) rosnącego napędu i wykreślane graficznie, aby pokazać, jak wentylacja („Flow”, mediana [IQR]) zmienia się wraz ze wzrostem napędu wentylacyjnego („Drive”). Zauważamy, że zapadalność funkcjonalna jest reprezentowana jako wartość przepływu przy normalnym napędzie (100% eupnea), a funkcjonalna efektywność mięśni górnych dróg oddechowych jest reprezentowana przez nachylenie krzywej. Próg pobudzenia jest reprezentowany jako mediana wartości popędu poprzedzającego punktowane pobudzenia. Wzmocnienie pętli, nie rysowane dla skupienia, jest obliczane jako zmniejszenie Napędu, które następuje w odpowiedzi na wcześniejszy wzrost Przepływu). Dla każdego pacjenta zostaną sporządzone wykresy dla wartości wyjściowych, acetazolamidu i placebo. Wykresy te umożliwiają interpretację fizjologicznych mechanizmów działania dowolnej interwencji.

Plan analizy statystycznej

Skuteczność według podgrup. Chociaż badanie jest badaniem mechanistycznym, przeprowadzona zostanie analiza zamiaru leczenia (ITT). wyniki dla osób, które rozpoczęły okres leczenia i je przerwały, zostaną przypisane przy użyciu wielokrotnej imputacji z równaniami łańcuchowymi („MICE”). Przyczyny rezygnacji zostaną starannie udokumentowane, aby rozróżnić potencjalne rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych od przypadków przerwania leczenia z powodów wyraźnie niezwiązanych z badanym lekiem (harmonogram, nietolerancja sprzętu badawczego, COVID-19, pilna sytuacja rodzinna); niezależny DSMB ułatwi orzekanie.

Ilościową główną zmienną wyniku będzie ciągła procentowa zmiana wskaźnika bezdechu i spłycenia oddechu (AHI) w stosunku do wartości wyjściowych; różnica w tej zmiennej wyniku pomiędzy interwencją a placebo (tj. efekt skorygowany o placebo) zostanie oceniony przy użyciu analizy liniowego modelu mieszanego. Podstawowym porównaniem będzie to, czy skorygowane placebo zmniejszenie AHI w porównaniu z wartością wyjściową po zastosowaniu acetazolamidu jest większe w podgrupach OSA zależnego od napędu w porównaniu z podgrupami klasycznego OSA (na interwencję × interakcja podgrupy, stałe efekty). Temat zostanie uwzględniony jako efekt losowy, a modele zostaną dostosowane pod kątem efektów okresu i sekwencji (AB lub BA, tj. efektów przeniesienia); podejście to umożliwia również włączenie niekompletnych danych. P<0,05 wskaże istotność statystyczną. W stosownych przypadkach procentowa zmiana w stosunku do wartości bazowej zostanie przekształcona w celu uzyskania rozkładu symetrycznego (normalnego) przy użyciu y=x/(2-x), przy czym zmniejszenie o połowę i podwojenie zmiennej wynikowej będzie miało taki sam wpływ na zmienną przekształconą; wyniki zostaną poddane transformacji wstecznej w celu prezentacji.

W przypadku braku znaczącej interakcji, istotny i klinicznie znaczący główny efekt interwencji w przypadku OSA zależnego od napędu, ale nie w przypadku klasycznego OSA, będzie również interpretowany jako oznaka znaczącego efektu podgrupy, zauważając, że ważnym celem jest zapewnić podgrupę wzbogaconą dla osób odpowiadających w przyszłym badaniu.

Podamy również wskaźnik odpowiedzi, tj. odsetek pacjentów, u których wystąpiło 50% zmniejszenie AHI. Drugorzędne wyniki będą również oceniane przy użyciu tego samego podejścia opartego na modelu mieszanym (procentowa zmiana obciążenia niedotlenieniem, wskaźnik pobudzenia; zmiana bezwzględna dla N1%); zmienne zostaną przekształcone, jeśli będzie to konieczne, aby zapewnić rozkład normalny przed analizą. Podobna analiza zostanie przeprowadzona dla okresu przedłużenia badania metodą otwartej próby (dla każdej subiektywnej zmiennej wyniku zostanie zastosowana bezwzględna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych); zmiany w subiektywnych wynikach mają charakter eksploracyjny i zostaną wykorzystane do zapewnienia analizy mocy na potrzeby przyszłego badania.

Analiza mechanistyczna: Planuje się analizę per-protocol przy założeniu, że celem jest ocena mechanizmów działania środków obecnych w krążeniu. Podstawową ilościową zmienną wynikową jest wzrost wentylacji mierzony w „Nadir Drive” (tj. 1. decyl = 5. centyl popędu). Obliczona zostanie bezwzględna zmiana tej zmiennej dla acetazolamidu w porównaniu z wartością wyjściową, a powyższa metoda analizy zbada, czy wywołany acetazolamidem wzrost popędu sprzyja większemu wzrostowi wentylacji w przypadku OSA zależnego od napędu w porównaniu z klasycznym OSA (na interwencję × interakcja w podgrupie). W ten sam sposób będziemy opisywać zmiany w wentylacji w Median Drive. Zbadamy również, czy cechy powodujące OSA zmieniły się podobnie w wyniku leczenia w każdej podgrupie (zapadanie się, kompensacja, wzmocnienie pętli, próg pobudzenia).

Analiza mocy: Wielkość próby opiera się na pierwotnym modelu wyniku: 36 pacjentów zapewni 80% mocy do wykrycia 25% średniego wzrostu skuteczności acetazolamidu w podgrupach OSA zależnych od napędu w porównaniu z klasycznymi podgrupami OSA (np. średnie odpowiedzi = 50% i 25% redukcja w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowane placebo). Moc opiera się na szacunkowej niepewności SD=18% (przy użyciu reszt modelu z danych wstępnych i N=5000 symulacji). Chociaż analizę mocy przeprowadzono na N=18 pacjentach z OSA zależnym od napędu i N=18 pacjentach z klasycznym OSA, w przypadku braku równowagi w badaniach będziemy starali się zbadać co najmniej N=13 osób z każdej podgrupy (>1: 2), pozostawiając całkowitą próbkę na poziomie 36. Odpowiednio pacjenci N=13 i N=23 zapewnią 80% mocy do wykrycia średniego wzrostu skuteczności acetazolamidu o 26,5% w podgrupach OSA zależnych od napędu w porównaniu z klasycznymi podgrupami OSA (np. średnie odpowiedzi = 50% i 23,5% redukcja w stosunku do wartości wyjściowych, skorygowane placebo). Moc wykrywania znaczącej skuteczności w przypadku OSA zależnego od napędu wynosi > 99% (% zmniejszenie AHI w porównaniu z wartością wyjściową po zastosowaniu acetazolamidu w porównaniu z placebo). Moc wynosi > 90%, aby wykryć większy wzrost wentylacji (pierwsza wartość decyla podczas snu) w OSA zależnym od napędu w porównaniu z OSA niezależnym od napędu. Analiza okresu przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby pozwoli określić ilościowo, czy zmiana wyników leczenia acetazolamidem w porównaniu z placebo utrzymuje się w każdej podgrupie; Moc dla grupy zależnej od napędu wynosi >99%.