Acetazolamide come mezzo per mitigare la caduta del drive ventilatorio e l'OSA drive-dipendente

L'obiettivo di questo dettagliato studio clinico randomizzato, controllato e meccanicistico, con misurazioni gold-standard del drive ventilatorio e dell'attività dei muscoli dilatatori, è quello di verificare l'ipotesi che l'acetazolamide migliori l'OSA in pazienti con (N=18) ma non senza (N=18) drive. OSA-dipendente (es. lo stato dipendente dalla pulsione spiega l’efficacia del trattamento). Mostreremo anche che l'efficacia dell'acetazolamide è spiegata dalla mitigazione della riduzione correlata alla pulsione nell'ostruzione faringea. Un'estensione in aperto di 4 settimane esplorerà l'efficacia di dosi ripetute senza misurazioni invasive in entrambi i sottogruppi.

I soggetti parteciperanno a una visita virtuale di screening e consenso per valutare l'idoneità all'iscrizione. I partecipanti prenderanno parte a una videochiamata con il medico consenziente per ottenere il consenso (Zoom).

Dopo il consenso, i soggetti parteciperanno prima a uno studio di routine del sonno di base per confermare l'idoneità (indice di apnea-ipopnea> 15 eventi/ora) e stabilire le caratteristiche di base. I pazienti parteciperanno successivamente a una serata di fisiologia specializzata con misurazioni aggiuntive standard di ventilazione, spinta ventilatoria e attività muscolare del genioglosso, che serviranno a stabilire lo stato dipendente dalla pulsione.

I soggetti idonei allo studio riceveranno in ordine randomizzato quanto segue:

A) Acetazolamide (2x250 mg) B) Placebo

Ciascun agente verrà somministrato per 3 notti (2 pillole da 250 mg o 2 pillole placebo corrispondenti), con metà dose la notte 1 (1 pillola, come nel nostro studio preliminare). I pazienti torneranno al laboratorio del sonno la terza notte di ciascun periodo per la raccolta dei dati sui risultati. I ricercatori, i medici, i partecipanti e i valutatori dei risultati saranno all'oscuro dell'intervento fino al completamento dello studio.

Gli studi saranno intervallati da 1 settimana (ad es. trattamento di 3 giorni, washout di 4 giorni). I dati sugli eventi avversi verranno accuratamente raccolti.

Un periodo di estensione in aperto (4 settimane) esaminerà se le differenze nell'efficacia dell'acetazolamide persistono con dosi ripetute tra OSA drive-dipendente e classica, in assenza di strumentazione invasiva (solo apparecchiature per il sonno di routine). Una durata di 4 settimane è considerata la durata minima necessaria per una valutazione affidabile dell’efficacia a dosi ripetute a breve termine e degli effetti sui sintomi (ad es. La scala Epworth Sleepiness valuta la sonnolenza nell'ultimo mese).

Analisi dei dati

Apnee, ipopnee, fasi del sonno e risvegli dal sonno verranno valutati utilizzando le attuali linee guida AASM (ipopnee definite da una riduzione di almeno il 30% del flusso d'aria in combinazione con una desaturazione o un risveglio del 3%) da un tecnico cieco rispetto alla condizione di studio.

In breve, vengono tabulati i valori respiro per respiro della ventilazione e del drive ventilatorio durante il sonno per l'intera notte (risvegli esclusi). I dati vengono ordinati in 10 bin (decili) di spinta ascendente e vengono tracciati graficamente per mostrare come la ventilazione ("Flusso", mediana [IQR]) cambia con l'aumento della spinta ventilatoria ("Drive"). Notiamo che la collassabilità funzionale è rappresentata come il valore del flusso alla guida normale (100% eupnea) e l'efficacia funzionale dei muscoli delle vie aeree superiori è rappresentata dalla pendenza della curva. La soglia di eccitazione è rappresentata come il valore mediano della pulsione che precede gli arousal valutati. Il guadagno del circuito, non disegnato per la messa a fuoco, viene calcolato come la riduzione del Drive che si verifica in risposta a un precedente aumento del Flow). I grafici verranno costruiti al basale, con acetazolamide e placebo per ciascun paziente. Questi grafici forniscono un mezzo per interpretare i meccanismi fisiologici d'azione di qualsiasi intervento.

Piano di analisi statistica

Efficacia per sottogruppo. Sebbene lo studio sia uno studio meccanicistico, verrà eseguita un'analisi ITT (intenzione al trattamento); i risultati per gli individui che hanno iniziato un periodo di trattamento e lo hanno interrotto saranno imputati utilizzando l'imputazione multipla con equazioni concatenate ("MICE"). I motivi degli abbandoni saranno attentamente documentati per discriminare tra potenziali abbandoni dovuti a eventi avversi rispetto all'interruzione per ragioni chiaramente non correlate al farmaco in studio (programmazione, intolleranza alle apparecchiature dello studio, COVID-19, emergenza familiare); un DSMB indipendente faciliterà l'aggiudicazione.

La variabile quantitativa dell'esito primario sarà la variazione percentuale continua dell'indice di apnea-ipopnea (AHI) rispetto al basale; la differenza in questo risultato variabile tra intervento e placebo (cioè effetto corretto per il placebo) sarà valutato utilizzando l'analisi del modello misto lineare. Il confronto principale sarà se la riduzione corretta per il placebo dell'AHI rispetto al basale con acetazolamide è maggiore nei sottogruppi di OSA dipendente dal drive rispetto ai sottogruppi di OSA classica (per intervento x interazione sottogruppo, effetti fissi). Il soggetto verrà incluso come effetto casuale e i modelli si adatteranno agli effetti del periodo e della sequenza (AB o BA, ovvero effetti di trascinamento); l'approccio consente anche l'incorporazione di dati incompleti. P<0,05 indicherà la significatività statistica. Se appropriato, la variazione percentuale rispetto al basale sarà trasformata per fornire una distribuzione simmetrica (normale) utilizzando y=x/(2-x) per cui un dimezzamento e un raddoppio della variabile di risultato hanno la stessa entità di effetto sulla variabile trasformata; i risultati verranno trasformati all'indietro per la presentazione.

In assenza di un'interazione significativa, un effetto principale significativo e clinicamente significativo dell'intervento nell'OSA pulsionale-dipendente, ma non nell'OSA classica, sarà interpretato anche come segno di un effetto significativo del sottogruppo, sottolineando che un obiettivo importante è quello di fornire un sottogruppo arricchito per i rispondenti in uno studio futuro.

Riporteremo anche il tasso di risposta, ovvero la percentuale di pazienti che hanno avuto una riduzione del 50% dell'AHI. Anche i risultati secondari saranno valutati utilizzando lo stesso approccio del modello misto (variazione percentuale del carico ipossico, indice di eccitazione; variazione assoluta per N1%); le variabili verranno trasformate se necessario per fornire una distribuzione normale prima dell'analisi. Un'analisi simile verrà eseguita per il periodo di estensione in aperto (la variazione assoluta rispetto al basale verrà utilizzata per ciascuna variabile di risultato soggettiva); i cambiamenti nei risultati soggettivi sono esplorativi e verranno utilizzati per fornire un'analisi della potenza per uno studio futuro.

Analisi meccanicistica: è prevista un'analisi per protocollo sulla base del fatto che l'obiettivo è valutare i meccanismi d'azione degli agenti quando presenti nella circolazione. La variabile di risultato quantitativa primaria è l'aumento della ventilazione misurata a "Nadir Drive" (cioè. 1° decile = 5° centile di pulsione). Verrà calcolata la variazione assoluta di questa variabile con acetazolamide rispetto al basale e l'approccio di analisi di cui sopra esaminerà se gli aumenti del drive indotti da acetazolamide promuovono un maggiore aumento della ventilazione nell'OSA dipendente dal drive rispetto a quella classica (per interazione intervento × sottogruppo). Utilizzeremo lo stesso approccio anche per descrivere i cambiamenti nella ventilazione a Median Drive. Esamineremo anche se i tratti che causano l'OSA sono cambiati in modo simile con il trattamento all'interno di ciascun sottogruppo (collassabilità, compensazione, guadagno del circuito, soglia di eccitazione).

Analisi di potenza: la dimensione del campione si basa sul modello di risultato primario: 36 pazienti forniranno l'80% di potenza per rilevare un aumento medio del 25% dell'efficacia dell'acetazolamide nei sottogruppi drive-dipendenti rispetto a quelli con OSA classica (ad es. risposte medie = riduzione del 50% e del 25% rispetto al basale, corretta per il placebo). La potenza si basa su un'incertezza stimata di DS=18% (utilizzando i residui del modello dai dati preliminari e N=5000 simulazioni). Sebbene l'analisi di potenza fosse basata su N=18 pazienti con OSA pulsionale-dipendente e N=18 pazienti con OSA classica, nel caso di uno squilibrio nello studio, cercheremo di studiare almeno N=13 individui per ciascun sottogruppo (>1: 2), lasciando il campione totale a 36. N=13 e N=23 pazienti rispettivamente forniranno una potenza dell'80% per rilevare un aumento medio del 26,5% dell'efficacia dell'acetazolamide nei sottogruppi drive-dipendenti rispetto a quelli con OSA classica (ad es. risposte medie = riduzione del 50% e del 23,5% rispetto al basale, corretta per il placebo). La capacità di rilevare un’efficacia significativa nell’OSA drive-dipendente è >99% (% di riduzione dell’AHI rispetto al basale con acetazolamide rispetto al placebo). La potenza è >90% per rilevare un aumento maggiore della ventilazione (valore del 1° decile durante il sonno) nell'OSA dipendente dalla guida rispetto all'OSA non dipendente dalla guida. L'analisi del periodo di estensione in aperto quantificherà se il cambiamento nei risultati con acetazolamide rispetto al placebo persiste all'interno di ciascun sottogruppo; La potenza per il gruppo dipendente dall'azionamento è >99%.