VIR-2218 と慢性 B 型肝炎に対するペグインターフェロン アルファ-2a
慢性B型肝炎に対するVIR-2218とペグインターフェロンアルファ-2aの併用に関するパイロット研究
背景：
慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染症は、世界中で2億9,200万人に影響を与えています。毎年88万7,000人が肝硬変、肝臓がん、および関連する病気で亡くなっています。 治療の選択肢は限られています。
客観的：
軽度または不活性な HBV 感染症患者を対象に 2 つの薬剤 (VIR-2218 およびペグインターフェロン) をテストします。
資格:
軽度または不活性型HBV感染症を患っている18～65歳の人。
デザイン：
参加者は審査を受けます。 血液検査と目の検査が行われます。 肝臓の健康状態をチェックするために肝臓の画像スキャンが行われます。
参加者は2年以上研究に参加します。
VIR-2218 は、胃、上腕、または大腿部の皮下に投与される注射です。 参加者はクリニックに来て、この注射を月に1回、6か月間受けます。
ペグインターフェロンも皮下に注射されます。 参加者は週に1回、6か月間この注射を受けます。 自宅で自分で注射することも、クリニックに来て注射を受けることもできます。
参加者は、VIR-2218のみを3か月間投与され、次に両方のワクチンを3か月間投与され、次にペグインターフェロンのみを3か月間投与されます。
参加者は3日間の入院を2回行うことになる。 テストには以下が含まれます:
肝生検。 肝臓から組織サンプルが採取されます。 処置後、参加者は2時間右側を下にして横になり、その後4時間仰向けになります。
細針吸引。 小さな針を使用して肝臓から細胞を収集します。
ペグインターフェロンの最後の注射後、外来診療所でのフォローアップ訪問が 4 ～ 12 週間ごとに続きます。
調査の概要
詳細な説明
研究の説明:
肝硬変を伴わない、低レベルのウイルス血症および抗原血症（B型肝炎表面抗原（HBsAg））を伴うB型肝炎e抗原（HBeAg）陰性慢性B型肝炎（CHB）の未治療の成人男性および女性被験者最大50人が登録のためにスクリーニングされる。 siRNA (VIR-2218) をリードインとして投与し、続いてペグインターフェロン アルファ-2a と併用する非盲検フェーズ 2a、単一施設 (NIH 臨床センター)、単一群、概念実証研究における 10 人の被験者。 研究の主要評価項目は、定量的HBsAg (qHBsAg) レベルの対数減少です。 二次目標には、安全性、検出不能な HBs 抗原として定義される機能的治癒 (検出下限 (LLOD) 0.085 IU/ml) および HBV DNA の持続的抑制 [定量下限 (LLOQ]) < 10 IU/ml)] が 24 週間含まれます。すべての治療の中止後（研究60週目）、抗ウイルス活性を測定し、HBs抗原の減少/除去後の免疫学的変化を理解し、治療反応をモニタリングするための新規マーカーを評価します。 第 3 の目的は、120 週目 (治療中止後 84 週目) での主要評価項目の持続性を評価することです。 スクリーニング後、適格な被験者はベースライン肝生検を受け、その後 4 週間ごとに VIR-2218 の皮下 (SC) 投与が行われ、その後 12 週目に再度肝生検が行われます。 その後、VIR-2218と組み合わせてペグインターフェロン アルファ-2a 180 μg mcg 皮下投与を毎週開始し、その後、ペグインターフェロン アルファ-2a 単独を毎週さらに 12 週間投与します。 総治療期間は 36 週間となります (VIR-2218 を 6 回投与およびペグインターフェロン アルファ-2a を 24 回投与)。 肝臓および末梢血単核球（PBMC）の血液の細針吸引物が研究全体を通じて収集され、それぞれ肝臓内および末梢免疫パラメーターを評価します。
目的:
第一目的
1. qHBsAgレベルに対するVIR-2218とペグインターフェロンアルファ-2aの併用投与の効果を評価すること
二次的な目的
- 慢性HBV感染症の非肝硬変成人におけるVIR-2218とペグインターフェロンα-2aの併用の安全性と忍容性を評価すること
- VIR-2218 とペグインターフェロン アルファ-2a の併用投与後の機能的治癒を評価する
- 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染症の非肝硬変成人を対象に、ペグインターフェロンα-2aと組み合わせたVIR-2218の抗ウイルス活性を評価する。
- 慢性HBV感染症の非肝硬変成人における末梢および肝内免疫応答に対するVIR-2218とペグインターフェロンα-2aの併用の効果を評価すること
- VIR-2218 とペグインターフェロン アルファ-2a の併用投与中の抗ウイルス耐性の発現を評価する
探索的な目標
- HBV感染の他のマーカーを評価するため
- 感染および/または治療に対する宿主反応の潜在的なバイオマーカーを評価するため
- VIR-2218 の肝内薬物動態 (PK) を評価するには
- 細針吸引 (FNA) と PBMC によってそれぞれ得られる肝臓内免疫応答と末梢免疫応答を比較するため
- 120週目（すべての治療を中止してから84週目）における主要評価項目の持続性を評価するため
エンドポイント:
プライマリエンドポイント
1. すべての治療中止から 6 か月後の対数定量的 HBs 抗原レベルの低下
二次エンドポイント
- 安全性
- 検出不可能なHBsAg（<0.085）として定義される機能的治癒 IU/ml)、およびすべての治療中止後6か月を超えてHBV DNAの抑制が持続する[<LLOQ]、<10 IU/ml)]
- 治療終了時および治療を6か月休止した時点でHBV DNA <10 IU/ml。 応答は、HBV DNA <LLOQ 標的が検出された (TD) または標的が検出されなかった (TND) として報告されます。
治療中および治療後の HBV に対する先天的および適応的宿主免疫応答の変化。
- この研究の患者では、最初のペグインターフェロン注射に対するナチュラルキラー（NK）細胞の反応が大きかった（ペグインターフェロン注射後の最初の6時間以内のTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）発現ナチュラルキラー（NK）細胞の増加として測定）。履歴管理
- HBVコアと比較したHBs抗原特異的T細胞応答の優先的改善（ベースラインから12週目まで、ベースラインから36週目まで、ベースラインから84週目までのインターフェロンガンマ（IFN-g）産生T細胞の頻度の増加として測定）同じ患者におけるポリメラーゼ特異的 T 細胞応答。
三次エンドポイント
- デジタル液滴ポリメラーゼ連鎖反応 (ddPCR) による HBV RNA、B 型肝炎コア関連抗原 (HBcrAg)、HBV DNA
- LLOQ 0.005 IU/mL の超高感度アッセイを使用した qHBsAg
- 便サンプルの微生物叢の分析 (16s rRNA 遺伝子配列決定)、Fibroscan。
- 治療中/治療後の免疫機能の変化についての理解を深めるための、血清、血液、肝臓における追加の免疫学的パラメーターの探索的分析、および/または追加の分析技術の使用。
- 120週目（すべての治療を中止してから84週目）における主要評価項目の持続性を評価するため
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Marc G Ghany, M.D.
- 電話番号：(301) 402-5115
- メール：mg228m@nih.gov
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Elenita M Rivera, R.N.
- 電話番号：(301) 435-6125
- メール：erivera@cc.nih.gov
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- 募集
- National Institutes of Health Clinical Center
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コンタクト：
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- 電話番号：TTY dial 711 800-411-1222
- メール：ccopr@nih.gov
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コンタクト：
- Cams Achondo
- 電話番号：(301) 827-7286
- メール：cams.achondo@nih.gov
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
- 包含基準:
この研究に参加する資格を得るためには、個人は以下の基準をすべて満たさなければなりません。
- 年齢 >= 18 ～ 65 歳
- スクリーニング時のレベルが2,000 IU/mL未満のHBs抗原陽性
- B型肝炎 e抗原陰性
- 少なくとも24週間離れた2回のHBV DNAレベル<10,000 IU/mL（2回目はスクリーニング時）
- ALTレベル<=2 ULN（正常な男性の場合は35 U/L、女性の場合は25 U/Lの性特異的カットオフを使用）、少なくとも24週間離れて行われた少なくとも2回の測定に基づく（2回目はスクリーニング時）
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす個人は、この研究への参加から除外されます。
- 妊娠中または授乳中
- 治験薬投与中および治験薬投与終了後さらに24週間、妊娠の可能性がある、妊娠できない、または非常に効果的な避妊法を使用する意思がない女性が対象。
- 生殖能力のある男性：治験参加中および治験薬投与終了後さらに24週間、パートナーとの効果的な避妊を確実にするために別の適切な避妊法を使用している女性パートナーに加えて、コンドームを一貫して使用できない、または使用したくない。 外科的不妊手術（精管切除術）を受けた患者でも、女性パートナーは追加の適切な避妊方法を利用する必要があります。
- siRNA、オリゴヌクレオチド、GalNAc、またはその他のインターフェロン製品に対する過敏症または禁忌の既知の病歴
- 過去24週間以内にHBVの治療を受けている。
- siRNAへの以前の曝露
- HDV との同時感染は、血清中の抗 HDV の存在によって定義されます。
- HCV との同時感染は、血清中の抗 HCV および HCV RNA の存在によって定義されます。
- 血清中の抗 HIV 抗体の存在によって定義される HIV との同時感染
肝硬変は事前の肝生検によって随時診断されるか、利用できない場合には肝生検によって診断されます。
過渡エラストグラフィースコア >13 kPa
- 血清ビリルビン > 2.5 mg/dL (直接ビリルビン > 1.5 mg/dL)、プロトロンビン時間の2秒を超える延長、血清アルブミン3.5 g/dL未満、または腹水の病歴によって定義される非代償性肝疾患、静脈瘤出血または肝性脳症
- 肝細胞癌（HCC）、または肝臓の画像検査でHCCを示唆する腫瘤の存在、または500 ng/mLを超えるα-フェトプロテインレベル
- 肝疾患の他の原因の存在（すなわち、 ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、アルコール性肝疾患、重度の脂肪症、α-1-抗トリプシン欠乏症）
- 固形臓器または骨髄移植の病歴
- 毎日10mgを超えるプレドニゾン（またはその同等物）または生物学的製剤（例：プレドニゾン）の慢性使用を必要とする現在の病状。 モノクローナル抗体、インターフェロン）スクリーニング後 3 か月以内。
うっ血性心不全、腎不全、慢性膵炎、コントロール不良（ヘモグロビンA1）を伴う糖尿病など、肝疾患以外の重大な全身疾患
C (HgbA1C >8.5))、研究者の意見では、治療を妨げる可能性があります。
- eGFR < 60 ml/min、血清クレアチニン > 1.3 mg/dl
- 血小板数 <90 mm3/dL
- Hgb <12 g/dL (男性)、<11 g/dL (女性)
- 白血球数 < 2500 細胞/mm3
- 好中球数 < 1500 細胞/mm3 (アフリカ系被験者の生理的変異とみなされる場合は < 1000 細胞/mm3)
- 活動性エタノール/薬物乱用/大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、重度の不安、パーソナリティ障害などの精神医学的問題があり、研究者の意見では研究への参加を妨げる可能性がある。
- -過去3年以内の悪性腫瘍の病歴または悪性腫瘍の治療（適切に治療された上皮内癌または皮膚の基底細胞癌を除く）。
- -免疫介在性疾患の病歴（例、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、自己免疫性肝炎、サルコイドーシス、軽度以上の重症度の乾癬、自己免疫性ブドウ膜炎）、または機能制限を伴う脳血管疾患、慢性肺疾患または心臓疾患、網膜症、制御されていない甲状腺疾患（TSH >10または<0.4mU/L）、または研究医師によって決定された制御されていない発作障害。
- スクリーニング後90日以内の別の治験薬の使用
- 禁止されている免疫抑制剤の使用（ステロイドバーストとしてのプレドニゾンの短期使用を除く[使用期間1週間以内]）または細胞傷害性薬剤の使用
- 研究者らの意見では、現在の研究で患者を追跡することができない状態の存在。
- 対象者が理解できず、書面によるインフォームドコンセント文書に署名することを望まない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：シングルアーム、オープンラベル
オープンラベル
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(VIR-2218) 導入として投与され、その後ペグインターフェロン アルファ-2a と併用
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ログの定量的HBSAGレベルの低下
時間枠：すべての治療の中止から6か月後
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QHBSAGレベルでのPeginterferon alfa-2aと組み合わせて、Vir-2218の投与の効果を評価する
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すべての治療の中止から6か月後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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治療終了時および治療を6か月休止した時点でHBV DNA <10 IU/ml。応答は、HBV DNA <LLOQ 標的が検出された (TD) または標的が検出されなかった (TND) として報告されます。
時間枠：6ヶ月の治療休止
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部分的な治癒。
慢性B型肝炎治療の代替目標
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6ヶ月の治療休止
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HBs抗原が検出不能（<0.085 IU/ml）かつ、すべての治療中止後6か月以上持続したHBV DNAの抑制［< LLOQ］、<10 IU/ml）と定義される機能的治癒
時間枠：すべての治療中止後 > 6 か月
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慢性B型肝炎の治療目標
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すべての治療中止後 > 6 か月
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安全性
時間枠：治療終了 6ヶ月治療休止
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慢性HBV感染症の非肝硬変成人におけるVIR-2218とペグインターフェロンα-2aの併用の安全性と忍容性を評価すること
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治療終了 6ヶ月治療休止
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治療中および治療後の HBV に対する先天的および適応的宿主免疫応答の変化。
時間枠：ペグインターフェロン注射後最初の6時間以内;ベースラインから 12 週目、ベースラインから 36 週目、ベースラインから 84 週目まで
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慢性HBV感染症の非肝硬変成人における末梢および肝内免疫応答に対するVIR-2218とペグインターフェロンα-2aの併用の効果を評価すること
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ペグインターフェロン注射後最初の6時間以内;ベースラインから 12 週目、ベースラインから 36 週目、ベースラインから 84 週目まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Marc G Ghany, M.D.、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 10001606
- 001606-DK
個々の参加者データ (IPD) の計画
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