VIR-2218 e Peginterferone Alfa-2a per l'epatite cronica B

Descrizione dello studio:

Fino a 50 soggetti non trattati, adulti, maschi e femmine con epatite cronica B (CHB) negativi all'antigene e dell'epatite B (HBeAg) con basso livello di viremia e antigenemia (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)) senza cirrosi verranno sottoposti a screening per l'arruolamento 10 soggetti in uno studio proof-of-concept in aperto, di fase 2a, in un unico sito (NIH Clinical Center), a braccio singolo, di un siRNA (VIR-2218) somministrato come lead-in seguito dalla combinazione con peginterferone alfa-2a . L'endpoint primario dello studio è il calo logaritmico del livello quantitativo di HBsAg (qHBsAg). Gli obiettivi secondari includono sicurezza, cura funzionale definita come HBsAg non rilevabile (<limite inferiore di rilevazione (LLOD) 0,085 UI/ml) e soppressione prolungata dell'HBV DNA [<limite inferiore di quantificazione (LLOQ]) <10 UI/ml)] 24 settimane dopo l’interruzione di tutto il trattamento (settimana 60 di studio), sull’attività antivirale e per comprendere i cambiamenti immunologici successivi alla riduzione/rimozione dell’HBsAg e per valutare nuovi marcatori per monitorare la risposta al trattamento. Un obiettivo terziario sarà valutare la durabilità dell'endpoint primario alla settimana 120 (84 settimane dopo l'interruzione del trattamento). Dopo lo screening, i soggetti idonei verranno sottoposti a una biopsia epatica basale seguita dalla somministrazione sottocutanea (SC) di VIR-2218 ogni 4 settimane seguita da una ripetizione della biopsia epatica alla settimana 12. Successivamente, verrà iniziato il trattamento con peginterferone alfa-2a 180 ug mcg SC settimanalmente in combinazione con VIR-2218 per 12 settimane seguito da peginterferone alfa-2a da solo settimanalmente per altre 12 settimane. La durata totale del trattamento sarà di 36 settimane (6 dosi di VIR-2218 e 24 dosi di peginterferone alfa-2a). Durante lo studio verranno raccolti aspirati con ago sottile del fegato e del sangue per le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) per valutare rispettivamente i parametri immunitari intraepatici e periferici.

Obiettivi:

Obiettivo primario

1. Valutare l'effetto della somministrazione di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a sui livelli di qHBsAg

Obiettivi secondari

1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a in adulti non cirrotici con infezione cronica da HBV
2. Valutare la guarigione funzionale dopo la somministrazione di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a
3. Valutare l'attività antivirale di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a in adulti non cirrotici con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV).
4. Valutare gli effetti di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a sulle risposte immunitarie periferiche e intraepatiche negli adulti non cirrotici con infezione cronica da HBV
5. Valutare lo sviluppo di resistenza antivirale durante la somministrazione di VIR-2218 in combinazione con peginterferone alfa-2a

Obiettivi esplorativi

1. Valutare altri marcatori di infezione da HBV
2. Valutare potenziali biomarcatori per le risposte dell'ospite all'infezione e/o alla terapia
3. Valutare la farmacocinetica intraepatica (PK) di VIR-2218
4. Confrontare la risposta immunitaria intraepatica e periferica ottenuta rispettivamente tramite agoaspirato (FNA) e PBMC
5. Valutare la durabilità dell’endpoint primario alla settimana 120 (84 settimane dopo l’interruzione di tutto il trattamento)

Endpoint:

Endpoint primario

1. Diminuzione del livello quantitativo di HBsAg logaritmico 6 mesi dopo l'interruzione di tutti i trattamenti

Endpoint secondari

1. Sicurezza
2. Cura funzionale definita come HBsAg non rilevabile (<0,085 UI/ml) E soppressione prolungata dell'HBV DNA [< LLOQ], <10 UI/ml)] per più di 6 mesi dopo l'interruzione di tutti i trattamenti
3. HBV DNA <10 UI/ml alla fine del trattamento e 6 mesi di pausa dal trattamento. La risposta verrà segnalata come HBV DNA <LLOQ target rilevato (TD) o target non rilevato (TND)

4. Cambiamenti nelle risposte immunitarie innate e adattative dell'ospite all'HBV durante e dopo il trattamento.

   • Maggiore risposta delle cellule natural killer (NK) alla prima iniezione di peginterferone (misurata come aumento delle cellule natural killer (NK) che esprimono il ligando induttore dell'apoptosi (TRAIL) correlato al TNF entro le prime 6 ore dall'iniezione di peginterferone) nei pazienti di questo studio rispetto a quelli controllo storico
   • Miglioramento preferenziale delle risposte delle cellule T specifiche per HBsAg (misurate come aumento della frequenza delle cellule T che producono interferone gamma (IFN-g) dal basale alla settimana 12, dal basale alla settimana 36 e dal basale alla settimana 84) rispetto al core HBV e risposte delle cellule T specifiche della polimerasi negli stessi pazienti.

Endpoint terziari

1. RNA dell'HBV, antigene correlato al core dell'epatite B (HBcrAg), DNA dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi a goccia digitale (ddPCR)
2. qHBsAg utilizzando un test ultrasensibile con un LLOQ di 0,005 UI/mL
3. Analisi di campioni di feci per microbiota (sequenziamento del gene 16s rRNA), Fibroscan.
4. Analisi esplorativa di ulteriori parametri immunologici nel siero, nel sangue e nel fegato e/o uso di tecniche di analisi aggiuntive per approfondire la nostra comprensione dei cambiamenti nella funzione immunitaria durante/dopo il trattamento.
5. Valutare la durabilità dell’endpoint primario alla settimana 120 (84 settimane dopo l’interruzione di tutto il trattamento)