VIR-2218 y peginterferón alfa-2a para la hepatitis B crónica

Descripción del estudio:

Hasta 50 sujetos adultos, masculinos y femeninos no tratados con hepatitis B crónica (CHB) negativa al antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) con niveles bajos de viremia y antigenemia (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)) sin cirrosis serán evaluados para inscribirse 10 sujetos en un estudio abierto, de fase 2a, de un solo sitio (NIH Clinical Center), de un solo brazo, de prueba de concepto de un ARNip (VIR-2218) administrado como introducción seguido de una combinación con peginterferón alfa-2a. . El criterio de valoración principal del estudio es la disminución logarítmica del nivel cuantitativo de HBsAg (qHBsAg). Los objetivos secundarios incluyen seguridad, curación funcional definida como HBsAg indetectable (<límite inferior de detección (LLOD) 0,085 UI/ml) y supresión sostenida del ADN del VHB [<límite inferior de cuantificación (LLOQ]) <10 UI/ml)] 24 semanas después de la interrupción de todo el tratamiento (semana 60 del estudio), la actividad antiviral y comprender los cambios inmunológicos después de la reducción / eliminación del HBsAg y evaluar nuevos marcadores para monitorear la respuesta al tratamiento. Un objetivo terciario será evaluar la durabilidad del criterio de valoración principal en la semana 120 (84 semanas después de suspender el tratamiento). Después de la selección, los sujetos elegibles se someterán a una biopsia hepática inicial seguida de una administración subcutánea (SC) de VIR-2218 cada 4 semanas seguida de una repetición de la biopsia hepática en la semana 12. A partir de entonces, se iniciará peginterferón alfa-2a 180 ug mcg SC semanalmente en combinación con VIR-2218 durante 12 semanas, seguido de peginterferón alfa-2a solo semanalmente durante otras 12 semanas. La duración total del tratamiento será de 36 semanas (6 dosis de VIR-2218 y 24 dosis de peginterferón alfa-2a). Se recolectarán aspirados con aguja fina del hígado y sangre para células mononucleares de sangre periférica (PBMC) durante todo el estudio para evaluar los parámetros inmunes intrahepáticos y periféricos, respectivamente.

Objetivos:

Objetivo primario

1. Evaluar el efecto de la administración de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a sobre los niveles de qHBsAg

Objetivos secundarios

1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a en adultos no cirróticos con infección crónica por VHB.
2. Evaluar la curación funcional tras la administración de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a.
3. Evaluar la actividad antiviral de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a en adultos no cirróticos con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB).
4. Evaluar los efectos de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a sobre las respuestas inmunes periféricas e intrahepáticas en adultos no cirróticos con infección crónica por VHB.
5. Evaluar el desarrollo de resistencia antiviral durante la administración de VIR-2218 en combinación con peginterferón alfa-2a.

Objetivos exploratorios

1. Evaluar otros marcadores de infección por VHB.
2. Evaluar posibles biomarcadores de las respuestas del huésped a la infección y/o a la terapia.
3. Evaluar la farmacocinética (PK) intrahepática de VIR-2218.
4. Comparar la respuesta inmune intrahepática y periférica obtenida mediante aspiración con aguja fina (FNA) y PBMC, respectivamente.
5. Evaluar la durabilidad del criterio de valoración principal en la semana 120 (84 semanas después de suspender todo el tratamiento)

Puntos finales:

Variable principal

1. Disminución del nivel log cuantitativo de HBsAg 6 meses después de la interrupción de todo el tratamiento

Criterios de valoración secundarios

1. Seguridad
2. Curación funcional que se define como HBsAg indetectable (<0,085 UI/ml) Y supresión sostenida del ADN del VHB [< LLOQ], <10 UI/ml)] durante más de 6 meses después de la interrupción de todo el tratamiento
3. ADN del VHB <10 UI/ml al final del tratamiento y 6 meses sin tratamiento. La respuesta se informará como ADN del VHB <LLOQ objetivo detectado (TD) o objetivo no detectado (TND)

4. Cambios en las respuestas inmunes innatas y adaptativas del huésped al VHB durante y después del tratamiento.

   • Mayor respuesta de las células asesinas naturales (NK) a la primera inyección de peginterferón (medida como aumento en las células asesinas naturales (NK) que expresan el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) dentro de las primeras 6 horas después de la inyección de peginterferón) en pacientes de este estudio en comparación con control historico
   • Mejora preferencial de las respuestas de las células T específicas del HBsAg (medida como aumento en la frecuencia de células T productoras de interferón gamma (IFN-g) desde el inicio hasta la semana 12, desde el inicio hasta la semana 36 y desde el inicio hasta la semana 84) en comparación con el núcleo del VHB y respuestas de células T específicas de la polimerasa en los mismos pacientes.

Puntos finales terciarios

1. ARN del VHB, antígeno relacionado con el núcleo de la hepatitis B (HBcrAg), ADN del VHB mediante reacción en cadena de la polimerasa de gotitas digitales (ddPCR)
2. qHBsAg utilizando un ensayo ultrasensible con un LLOQ de 0,005 UI/ml
3. Análisis de muestras de heces para microbiota (secuenciación del gen 16s rRNA), Fibroscan.
4. Análisis exploratorio de parámetros inmunológicos adicionales en suero, sangre e hígado y/o uso de técnicas de análisis adicionales para mejorar nuestra comprensión de los cambios en la función inmune durante/después del tratamiento.
5. Evaluar la durabilidad del criterio de valoración principal en la semana 120 (84 semanas después de suspender todo el tratamiento)