VIR-2218 和聚乙二醇干扰素 Alfa-2a 治疗慢性乙型肝炎
VIR-2218 与聚乙二醇干扰素 Alfa-2a 联合治疗慢性乙型肝炎的初步研究
背景：
慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染影响全球 2.92 亿人；每年有 887,000 人死于肝硬化、肝癌和相关问题。 治疗选择有限。
客观的：
在轻度或非活动性 HBV 感染者中测试 2 种药物（VIR-2218 和聚乙二醇干扰素）。
合格：
18至65岁轻度或非活动性乙型肝炎病毒感染者。
设计：
参与者将接受筛选。 他们将进行血液检查和眼科检查。 他们将对肝脏进行成像扫描，以检查肝脏的健康状况。
参与者将参与该研究超过 2 年。
VIR-2218 是在胃、上臂或大腿皮下注射的药物。 参与者将每月来诊所接受一次注射，持续 6 个月。
聚乙二醇干扰素也注射在皮下。 参与者将在 6 个月内每周注射一次。 他们可以在家自己注射或来诊所注射。
参与者将仅注射 VIR-2218 3 个月，然后两次注射 3 个月，然后仅注射聚乙二醇干扰素 3 个月。
参与者将有两次住院时间，为期三天。 测试将包括：
肝活检。 将从他们的肝脏中取出组织样本。 手术后，参与者将右侧卧 2 小时，然后仰卧 4 小时。
细针抽吸。 将使用小针从肝脏收集细胞。
最后一次注射聚乙二醇干扰素后，每 4 至 12 周将在门诊继续进行随访。
研究概览
详细说明
研究描述：
将筛选最多 50 名未经治疗、患有乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 阴性慢性乙型肝炎 (CHB)、具有低水平病毒血症和抗原血症（乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)）且无肝硬化的成年男性和女性受试者10 名受试者参与一项开放标签、2a 期、单中心（NIH 临床中心）、单臂、概念验证研究，该研究以 siRNA (VIR-2218) 为先导剂，随后与聚乙二醇干扰素 alfa-2a 联合使用。 该研究的主要终点是定量 HBsAg (qHBsAg) 水平的对数下降。 次要目标包括安全性、功能性治愈（定义为检测不到 HBsAg）（<检测下限 (LLOD) 0.085 IU/ml）和持续抑制 HBV DNA [<定量下限 (LLOQ]) <10 IU/ml）] 24 周停止所有治疗后（研究第 60 周）、抗病毒活性，并了解 HBsAg 减少/去除后的免疫学变化，并评估新标志物以监测治疗反应。 第三个目标是评估主要终点在第 120 周（停止治疗后 84 周）时的持久性。 筛选后，符合条件的受试者将接受基线肝活检，然后每 4 周皮下 (SC) 施用 VIR-2218，然后在第 12 周重复进行肝活检。 此后，将开始每周皮下注射聚乙二醇干扰素 alfa-2a 180 ug mcg，与 VIR-2218 联合使用，持续 12 周，然后每周单独使用聚乙二醇干扰素 alfa-2a，持续 12 周。 总治疗持续时间为 36 周（6 剂 VIR-2218 和 24 剂聚乙二醇干扰素 alfa-2a）。 在整个研究过程中，将收集肝脏的细针抽吸物和外周血单核细胞（PBMC）的血液，以分别评估肝内和外周免疫参数。
目标：
主要目标
1. 评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 对 qHBsAg 水平的影响
次要目标
- 评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 在患有慢性 HBV 感染的非肝硬化成人中的安全性和耐受性
- 评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 给药后的功能性治愈
- 评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 对慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的非肝硬化成人的抗病毒活性。
- 评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 对慢性 HBV 感染的非肝硬化成人外周和肝内免疫反应的影响
- 评估 VIR-2218 与聚乙二醇干扰素 alfa-2a 联合用药期间抗病毒耐药性的发展
探索性目标
- 评估 HBV 感染的其他标志物
- 评估宿主对感染和/或治疗反应的潜在生物标志物
- 评估 VIR-2218 的肝内药代动力学 (PK)
- 比较分别通过细针抽吸 (FNA) 和 PBMC 获得的肝内和外周免疫反应
- 评估第 120 周（停止所有治疗后 84 周）主要终点的持久性
端点：
主要终点
1. 停止所有治疗后 6 个月，HBsAg 对数定量水平下降
次要端点
- 安全
- 功能性治愈定义为无法检测到 HBsAg（<0.085 IU/ml) 并在停止所有治疗后持续抑制 HBV DNA [< LLOQ]，<10 IU/ml)] 6 个月以上
- 治疗结束时和治疗结束后 6 个月时 HBV DNA <10 IU/ml。 响应将报告为 HBV DNA <LLOQ 检测到目标 (TD) 或未检测到目标 (TND)
治疗期间和治疗后宿主对 HBV 的先天性和适应性免疫反应的变化。
- 与本研究中的患者相比，本研究中的患者对首次聚乙二醇干扰素注射的自然杀伤 (NK) 细胞反应更强（以聚乙二醇干扰素注射后前 6 小时内表达 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 的自然杀伤 (NK) 细胞的增加来衡量）历史控制
- 与 HBV 核心相比，HBsAg 特异性 T 细胞反应优先改善（以从基线到第 12 周、从基线到第 36 周以及从基线到第 84 周产生干扰素 γ (IFN-g) 的 T 细胞频率增加来衡量）和同一患者的聚合酶特异性 T 细胞反应。
三级端点
- 通过数字微滴聚合酶链式反应 (ddPCR) 检测 HBV RNA、乙型肝炎核心相关抗原 (HBcrAg)、HBV DNA
- 使用 LLOQ 为 0.005 IU/mL 的超灵敏测定法进行 qHBsAg
- 粪便样本微生物群分析（16s rRNA 基因测序）、Fibroscan。
- 对血清、血液和肝脏中的其他免疫学参数进行探索性分析和/或使用其他分析技术来进一步了解治疗期间/治疗后免疫功能的变化。
- 评估第 120 周（停止所有治疗后 84 周）主要终点的持久性
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Marc G Ghany, M.D.
- 电话号码：(301) 402-5115
- 邮箱：mg228m@nih.gov
研究联系人备份
- 姓名：Elenita M Rivera, R.N.
- 电话号码：(301) 435-6125
- 邮箱：erivera@cc.nih.gov
学习地点
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Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- 招聘中
- National Institutes of Health Clinical Center
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接触：
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- 电话号码：TTY dial 711 800-411-1222
- 邮箱：ccopr@nih.gov
-
接触：
- Cams Achondo
- 电话号码：(301) 827-7286
- 邮箱：cams.achondo@nih.gov
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
- 纳入标准：
为了有资格参加这项研究，个人必须满足以下所有标准：
- 年龄>=18-65岁
- 筛查时 HBsAg 阳性且水平 <2,000 IU/mL
- 乙型肝炎 e 抗原阴性
- HBV DNA 水平两次<10,000 IU/mL，间隔至少 24 周，第二次是在筛查时
- ALT 水平 <=2 ULN（男性正常 35 U/L，女性 25 U/L 的性别特异性临界值）基于至少两次测定，间隔至少 24 周，第二次测定是在筛查时进行的
排除标准：
符合以下任何条件的个人将被排除在本研究之外：
- 怀孕或哺乳期
- 适用于有生育能力、无法或不愿意在研究药物给药期间以及研究药物给药结束后 24 周内使用高效避孕措施的女性。
- 对于有生育潜力的男性：除了女性伴侣使用其他适当的避孕方法以确保在研究参与期间以及研究药物给药结束后的另外 24 周内与伴侣有效避孕之外，无法或不愿意持续使用安全套。 接受绝育手术（输精管切除术）的患者仍需要女性伴侣采取额外的适当避孕方法。
- 已知对 siRNA、寡核苷酸、GalNAc 或任何干扰素产品有过敏史或禁忌症
- 过去 24 周内接受过任何 HBV 治疗。
- 之前接触过 siRNA
- 丁型肝炎病毒（HDV）合并感染定义为血清中存在抗丁型肝炎病毒（HDV）。
- 通过血清中存在抗 HCV 和 HCV RNA 来定义 HCV 合并感染。
- HIV 合并感染定义为血清中存在抗 HIV 抗体
肝硬化可以随时通过先前的肝活检诊断，或者如果无法进行肝活检，则通过肝活检诊断
瞬时弹性成像评分 >13 kPa
- 失代偿性肝病，定义为血清胆红素 >2.5 mg/dL（直接胆红素 > 1.5 mg/dL）、凝血酶原时间延长超过 2 秒、血清白蛋白低于 3.5 g/dL 或有腹水病史，静脉曲张出血或肝性脑病
- 肝细胞癌 (HCC)，或肝脏影像学检查中存在提示 HCC 的肿块，或甲胎蛋白水平大于 500 ng/mL
- 存在其他肝病原因（即 血色素沉着病、威尔逊病、酒精性肝病、严重脂肪变性、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症）
- 有实体器官或骨髓移植史
- 目前任何需要每天长期使用超过 10 毫克泼尼松（或其等效物）或生物制剂（例如强的松）的健康状况 筛选后 3 个月内进行单克隆抗体、干扰素）。
除肝病外的严重全身性疾病，包括充血性心力衰竭、肾衰竭、慢性胰腺炎和控制不佳的糖尿病（血红蛋白 A 1
C (HgbA1C >8.5))，研究者认为可能会干扰治疗。
- eGFR < 60 ml/min，血清肌酐 > 1.3 mg/dl
- 血小板计数 <90 mm3/dL
- 男性 Hgb <12 g/dL，女性 <11 g/dL
- 白细胞计数 < 2500 个细胞/mm3
- 中性粒细胞计数 < 1500 个细胞/mm3（或 < 1000 个细胞/mm3，如果被认为是非洲人后裔受试者的生理变异）
- 研究者认为，活跃的酒精/药物滥用/精神问题，如重度抑郁症、精神分裂症、双相情感障碍、强迫症、严重焦虑或人格障碍，可能会干扰参与研究。
- 过去 3 年内有恶性肿瘤病史或接受过恶性肿瘤治疗（经过充分治疗的原位癌或皮肤基底细胞癌除外）。
- 免疫介导疾病史（例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、结节病、轻度以上银屑病、自身免疫性葡萄膜炎），或与功能限制相关的脑血管、慢性肺部或心脏病、视网膜病变、不受控制的甲状腺疾病（TSH >10 或 <0.4mU/L）或不受控制的癫痫病，由研究医生确定。
- 筛选后 90 天内使用另一种研究药物
- 使用任何禁用的免疫抑制剂（短期使用泼尼松作为类固醇爆发[<=使用1周]除外）或细胞毒性药物
- 研究人员认为，存在不允许在当前研究中对患者进行随访的情况。
- 受试者无法理解且不愿意签署书面知情同意文件
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：单臂，开放式标签
打开标签
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(VIR-2218) 作为导入剂给药，然后与聚乙二醇干扰素 alfa-2a 组合
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Log定量HBSAG级别的下降
大体时间：停止所有治疗后6个月
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评估VIR-2218与Peginterferon Alfa-2a结合使用QHBSAG水平的影响
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停止所有治疗后6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗结束时和治疗结束后 6 个月时 HBV DNA <10 IU/ml。响应将报告为 HBV DNA <LLOQ 检测到目标 (TD) 或未检测到目标 (TND)
大体时间：停药6个月
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部分治愈。
治疗慢性乙型肝炎的另一个目标
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停药6个月
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功能性治愈定义为在停止所有治疗后 6 个月以上检测不到 HBsAg (<0.085 IU/ml) 且 HBV DNA 持续抑制 [< LLOQ], <10 IU/ml)]
大体时间：> 停止所有治疗后 6 个月
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慢性乙型肝炎的治疗目标
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> 停止所有治疗后 6 个月
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安全
大体时间：治疗结束 治疗结束 6 个月
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评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 在患有慢性 HBV 感染的非肝硬化成人中的安全性和耐受性
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治疗结束 治疗结束 6 个月
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治疗期间和治疗后宿主对 HBV 的先天性和适应性免疫反应的变化。
大体时间：注射聚乙二醇干扰素后6小时内；基线至第 12 周、从基线至第 36 周以及从基线至第 84 周
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评估 VIR-2218 联合聚乙二醇干扰素 alfa-2a 对慢性 HBV 感染的非肝硬化成人外周和肝内免疫反应的影响
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注射聚乙二醇干扰素后6小时内；基线至第 12 周、从基线至第 36 周以及从基线至第 84 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Marc G Ghany, M.D.、National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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