VIR-2218 et peginterféron alfa-2a pour l'hépatite B chronique
Une étude pilote de l'association du VIR-2218 et du peginterféron alfa-2a pour l'hépatite B chronique
Arrière-plan:
L’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) touche 292 millions de personnes dans le monde ; 887 000 personnes meurent chaque année de cirrhose, de cancer du foie et de problèmes connexes. Les options de traitement sont limitées.
Objectif:
Tester 2 médicaments (VIR-2218 et peginterféron) chez les personnes atteintes d'une infection légère ou inactive par le VHB.
Admissibilité:
Personnes âgées de 18 à 65 ans présentant une infection légère ou inactive au VHB.
Conception:
Les participants seront sélectionnés. Ils subiront des analyses de sang et un examen de la vue. Ils subiront des examens d'imagerie du foie pour vérifier la santé du foie.
Les participants participeront à l'étude pendant plus de 2 ans.
VIR-2218 est une injection administrée sous la peau de l'estomac, du haut du bras ou de la cuisse. Les participants viendront à la clinique pour recevoir cette injection une fois par mois pendant 6 mois.
Le peginterféron est également injecté sous la peau. Les participants recevront cette injection une fois par semaine pendant 6 mois. Ils peuvent soit s'injecter eux-mêmes à la maison, soit venir à la clinique pour recevoir les injections.
Les participants recevront uniquement le VIR-2218 pendant 3 mois, puis les deux injections pendant 3 mois, puis uniquement le peginterféron pendant 3 mois.
Les participants bénéficieront de deux séjours de 3 jours à l'hôpital. Les tests comprendront :
Biopsie du foie. Un échantillon de tissu sera prélevé sur leur foie. Après la procédure, les participants seront allongés sur le côté droit pendant 2 heures puis sur le dos pendant 4 heures.
Aspiration à l’aiguille fine. Une petite aiguille sera utilisée pour prélever les cellules du foie.
Après la dernière injection de peginterféron, les visites de suivi se poursuivront en clinique externe toutes les 4 à 12 semaines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Description de l'étude :
Jusqu'à 50 sujets non traités, adultes, hommes et femmes, présentant une hépatite B chronique (CHB) négative à l'antigène e de l'hépatite B (AgHBe) avec une virémie et une antigénémie de faible niveau (antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs)) sans cirrhose seront dépistés afin de s'inscrire 10 sujets dans une étude ouverte de phase 2a, sur un seul site (NIH Clinical Center), à un seul bras, étude de preuve de concept d'un siARN (VIR-2218) administré en introduction suivi d'une association avec le peginterféron alfa-2a . Le critère d'évaluation principal de l'étude est la diminution logarithmique du niveau quantitatif d'AgHBs (qHBsAg). Les objectifs secondaires comprennent la sécurité, la guérison fonctionnelle définie comme un AgHBs indétectable (< limite basse de détection (LLOD) 0,085 UI/ml) et une suppression soutenue de l'ADN du VHB [< limite inférieure de quantification (LLOQ]) < 10 UI/ml)] 24 semaines après l'arrêt de tout traitement (semaine d'étude 60), activité antivirale, et pour comprendre les changements immunologiques suite à la réduction/suppression de l'AgHBs et pour évaluer de nouveaux marqueurs pour surveiller la réponse au traitement. Un objectif tertiaire sera d'évaluer la durabilité du critère d'évaluation principal à la semaine 120 (84 semaines après l'arrêt du traitement). Après le dépistage, les sujets éligibles subiront une biopsie hépatique de base suivie d'une administration sous-cutanée (SC) de VIR-2218 toutes les 4 semaines, suivie d'une nouvelle biopsie hépatique à la semaine 12. Par la suite, le peginterféron alfa-2a 180 ug mcg SC par semaine sera initié en association avec le VIR-2218 pendant 12 semaines suivi du peginterféron alfa-2a seul chaque semaine pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale du traitement sera de 36 semaines (6 doses de VIR-2218 et 24 doses de peginterféron alfa-2a). Des aspirations à l'aiguille fine du foie et du sang pour les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) seront collectées tout au long de l'étude pour évaluer les paramètres immunitaires intrahépatiques et périphériques, respectivement.
Objectifs:
Objectif principal
1. Évaluer l'effet de l'administration de VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a sur les taux de qHBsAg
Objectifs secondaires
- Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a chez les adultes non cirrhotiques atteints d'une infection chronique par le VHB
- Évaluer la guérison fonctionnelle après l'administration de VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a
- Évaluer l'activité antivirale du VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a chez les adultes non cirrhotiques atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB).
- Évaluer les effets du VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a sur les réponses immunitaires périphériques et intrahépatiques chez les adultes non cirrhotiques atteints d'une infection chronique par le VHB
- Évaluer le développement d'une résistance aux antiviraux lors de l'administration de VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a
Objectifs exploratoires
- Évaluer d'autres marqueurs de l'infection par le VHB
- Évaluer les biomarqueurs potentiels des réponses de l'hôte à l'infection et/ou au traitement
- Évaluer la pharmacocinétique intrahépatique (PK) du VIR-2218
- Comparer la réponse immunitaire intrahépatique et périphérique obtenue par aspiration à l'aiguille fine (FNA) et PBMC, respectivement
- Évaluer la durabilité du critère d'évaluation principal à la semaine 120 (84 semaines après l'arrêt de tout traitement)
Points finaux :
Critère d'évaluation principal
1. Baisse du niveau log quantitatif de l’AgHBs 6 mois après l’arrêt de tout traitement
Critères secondaires
- Sécurité
- Guérison fonctionnelle définie comme un AgHBs indétectable (<0,085 UI/ml) ET suppression soutenue de l'ADN du VHB [< LLOQ], <10 UI/ml)] pendant plus de 6 mois après l'arrêt de tout traitement
- ADN du VHB < 10 UI/ml à la fin du traitement et 6 mois d'arrêt de traitement. La réponse sera signalée comme ADN du VHB <cible LLOQ détectée (TD) ou cible non détectée (TND)
Modifications des réponses immunitaires innées et adaptatives de l'hôte au VHB pendant et après le traitement.
- Une plus grande réponse des cellules tueuses naturelles (NK) à la première injection de peginterféron (mesurée par l'augmentation du ligand induisant l'apoptose liée au TNF (TRAIL) exprimant des cellules tueuses naturelles (NK) dans les 6 premières heures suivant l'injection de peginterféron) chez les patients de cette étude par rapport à contrôle historique
- Amélioration préférentielle des réponses des lymphocytes T spécifiques de l'AgHBs (mesurée par l'augmentation de la fréquence des lymphocytes T produisant de l'interféron gamma (IFN-g) de la ligne de base à la semaine 12, de la ligne de base à la semaine 36 et de la ligne de base à la semaine 84) par rapport au noyau du VHB et les réponses des lymphocytes T spécifiques à la polymérase chez les mêmes patients.
Paramètres tertiaires
- ARN du VHB, antigène lié au noyau de l'hépatite B (AgHBcr), ADN du VHB par réaction en chaîne par polymérase en gouttelettes numériques (ddPCR)
- qHBsAg utilisant un test ultrasensible avec une LLOQ de 0,005 UI/mL
- Analyse d'échantillons de selles pour le microbiote (séquençage du gène ARNr 16s), Fibroscan.
- Analyse exploratoire de paramètres immunologiques supplémentaires dans le sérum, le sang et le foie et/ou utilisation de techniques d'analyse supplémentaires pour approfondir notre compréhension des changements dans la fonction immunitaire pendant/après le traitement.
- Évaluer la durabilité du critère d'évaluation principal à la semaine 120 (84 semaines après l'arrêt de tout traitement)
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Marc G Ghany, M.D.
- Numéro de téléphone: (301) 402-5115
- E-mail: mg228m@nih.gov
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Elenita M Rivera, R.N.
- Numéro de téléphone: (301) 435-6125
- E-mail: erivera@cc.nih.gov
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- Recrutement
- National Institutes of Health Clinical Center
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Contact:
- NIH Clinical Center Office of Patient Recruitment (OPR)
- Numéro de téléphone: TTY dial 711 800-411-1222
- E-mail: ccopr@nih.gov
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Contact:
- Cams Achondo
- Numéro de téléphone: (301) 827-7286
- E-mail: cams.achondo@nih.gov
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Afin d'être éligible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :
- Âge >=18-65 ans
- AgHBs positif avec un niveau < 2 000 UI/mL au moment du dépistage
- Antigène e de l'hépatite B négatif
- Taux d'ADN du VHB < 10 000 UI/mL à deux reprises à au moins 24 semaines d'intervalle, la seconde fois au moment du dépistage
- Niveau d'ALT <=2 LSN (en utilisant des seuils spécifiques au sexe de 35 U/L pour les hommes et de 25 U/L pour les femmes) sur la base d'au moins deux déterminations prises à au moins 24 semaines d'intervalle, la seconde étant effectuée au moment du dépistage.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à cette étude :
- Grossesse ou allaitement
- Pour les femmes en âge de procréer, incapables ou refusant d'utiliser une contraception très efficace pendant l'administration du médicament à l'étude et pendant 24 semaines supplémentaires après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
- Pour les hommes en âge de procréer : incapables ou refusant d'utiliser des préservatifs de manière cohérente en plus de la partenaire féminine utilisant une autre méthode contraceptive adéquate pour garantir une contraception efficace avec le partenaire pendant la participation à l'étude et pendant 24 semaines supplémentaires après la fin de l'administration du médicament à l'étude. Les patientes qui ont subi une stérilisation chirurgicale (vasectomie) auront toujours besoin que leur partenaire féminine utilise une méthode de contraception adéquate supplémentaire.
- Antécédents connus d'hypersensibilité ou de contre-indication à un siRNA, un oligonucléotide ou un GalNAc ou à tout produit à base d'interféron
- Tout traitement contre le VHB au cours des 24 dernières semaines.
- Exposition préalable à un siARN
- Co-infection par le HDV telle que définie par la présence d'anti-HDV dans le sérum.
- Co-infection par le VHC telle que définie par la présence d'anti-VHC et d'ARN du VHC dans le sérum.
- Co-infection par le VIH telle que définie par la présence d'anti-VIH dans le sérum
Cirrhose soit diagnostiquée par une biopsie hépatique préalable à tout moment ou, si elle n'est pas disponible, par un
score d'élastographie transitoire > 13 kPa
- Maladie hépatique décompensée telle que définie par une bilirubine sérique > 2,5 mg/dL (avec bilirubine directe > 1,5 mg/dL), un temps de prothrombine prolongé de plus de 2 secondes, une albumine sérique inférieure à 3,5 g/dL ou des antécédents d'ascite, saignement variqueux ou encéphalopathie hépatique
- Carcinome hépatocellulaire (CHC), ou présence d'une masse sur des études d'imagerie du foie évocatrice d'un CHC, ou d'un taux d'alpha-fœtoprotéine supérieur à 500 ng/mL.
- Présence d'autres causes de maladie du foie (c.-à-d. hémochromatose, maladie de Wilson, maladie alcoolique du foie, stéatose sévère, déficit en alpha-1-anti-trypsine)
- Des antécédents de greffe d’organe solide ou de moelle osseuse
- Toute condition médicale actuelle nécessitant l'utilisation chronique de plus de 10 mg de prednisone (ou son équivalent) par jour ou de produits biologiques (par ex. anticorps monoclonal, interféron) dans les 3 mois suivant le dépistage.
Maladie systémique importante autre que les maladies hépatiques, notamment insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale, pancréatite chronique et diabète sucré mal contrôlé (hémoglobine A 1
C (HgbA1C >8,5)), qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec le traitement.
- DFGe < 60 ml/min, créatinine sérique > 1,3 mg/dl
- Numération plaquettaire <90 mm3/dL
- Hgb <12 g/dL pour les hommes et <11 g/dL pour les femmes
- Nombre de globules blancs < 2 500 cellules/mm3
- Nombre de neutrophiles < 1 500 cellules/mm3 (ou < 1 000 cellules/mm3 si considéré comme une variante physiologique chez un sujet d'ascendance africaine)
- Éthanol actif/abus de drogues/problèmes psychiatriques tels que dépression majeure, schizophrénie, maladie bipolaire, trouble obsessionnel-compulsif, anxiété sévère ou trouble de la personnalité qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait interférer avec la participation à l'étude.
- Antécédents de tumeur maligne ou traitement d'une tumeur maligne au cours des 3 dernières années (sauf carcinome in situ correctement traité ou carcinome basocellulaire de la peau).
- Antécédents de maladie à médiation immunitaire (par ex. lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, hépatite auto-immune, sarcoïdose, psoriasis de gravité supérieure à légère, uvéite auto-immune) ou maladie cérébrovasculaire, pulmonaire ou cardiaque chronique associée à une limitation fonctionnelle, rétinopathie , maladie thyroïdienne incontrôlée (TSH > 10 ou < 0,4 mU/L) ou trouble épileptique incontrôlé, tel que déterminé par un médecin de l'étude.
- Utilisation d'un autre agent expérimental dans les 90 jours suivant le dépistage
- Utilisation de tout immunosuppresseur interdit (à l'exception de l'utilisation à court terme de prednisone sous forme de dose de stéroïdes [<= 1 semaine d'utilisation]) ou de médicaments cytotoxiques
- Présence de conditions qui, de l'avis des enquêteurs, ne permettraient pas de suivre le patient dans la présente étude.
- Incapacité du sujet à comprendre et refus de signer un document de consentement éclairé écrit
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Autre: Bras unique, étiquette ouverte
étiquette ouverte
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(VIR-2218) administré en introduction suivi d'une association avec le peginterféron alfa-2a
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Déclin du niveau du niveau de Hbsag quantitatif du logarithme
Délai: 6 mois après l'arrêt de tous les traitements
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Pour évaluer l'effet de l'administration de VIR-2218 en combinaison avec Peginterferon alfa-2a sur les niveaux de QHBSAG
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6 mois après l'arrêt de tous les traitements
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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ADN du VHB < 10 UI/ml à la fin du traitement et 6 mois d'arrêt de traitement. La réponse sera signalée comme ADN du VHB <cible LLOQ détectée (TD) ou cible non détectée (TND)
Délai: 6 mois sans traitement
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Guérison partielle.
Un objectif alternatif du traitement de l’hépatite B chronique
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6 mois sans traitement
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Guérison fonctionnelle définie comme un AgHBs indétectable (<0,085 UI/ml) ET une suppression soutenue de l'ADN du VHB [< LLOQ], <10 UI/ml)] pendant plus de 6 mois après l'arrêt de tout traitement.
Délai: > 6 mois après l'arrêt de tout traitement
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L'objectif du traitement de l'hépatite B chronique
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> 6 mois après l'arrêt de tout traitement
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Sécurité
Délai: Fin du traitement 6 mois d'arrêt du traitement
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Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a chez les adultes non cirrhotiques atteints d'une infection chronique par le VHB
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Fin du traitement 6 mois d'arrêt du traitement
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Modifications des réponses immunitaires innées et adaptatives de l'hôte au VHB pendant et après le traitement.
Délai: Dans les 6 heures suivant l’injection du peginterféron ; De la ligne de base à la semaine 12, de la ligne de base à la semaine 36 et de la ligne de base à la semaine 84
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Évaluer les effets du VIR-2218 en association avec le peginterféron alfa-2a sur les réponses immunitaires périphériques et intrahépatiques chez les adultes non cirrhotiques atteints d'une infection chronique par le VHB
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Dans les 6 heures suivant l’injection du peginterféron ; De la ligne de base à la semaine 12, de la ligne de base à la semaine 36 et de la ligne de base à la semaine 84
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Marc G Ghany, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections transmissibles par le sang
- Processus pathologiques
- Maladie chronique
- Attributs de la maladie
- Infections
- Maladies virales
- Maladies du système digestif
- Maladies du foie
- Hépatite, virale, humaine
- Maladies transmissibles
- Infections par le virus de l'ADN
- Infections à Hépadnaviridae
- Hépatite chronique
- Hépatite
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Hépatite B
- Hépatite B chronique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Peginterferon alfa-2a
Autres numéros d'identification d'étude
- 10001606
- 001606-DK
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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