VIR-2218 och Peginterferon Alfa-2a för kronisk hepatit B

Studiebeskrivning:

Upp till 50 obehandlade, vuxna, manliga och kvinnliga försökspersoner med hepatit B e-antigen (HBeAg) negativ kronisk hepatit B (CHB) med lågnivåviremi och antigenemi (hepatit B-ytantigen (HBsAg)) utan cirros kommer att screenas för att registreras 10 försökspersoner i en öppen fas 2a, enstaka ställe (NIH Clinical Center), enkelarm, proof-of-concept-studie av ett siRNA (VIR-2218) administrerat som inledning följt av kombination med peginterferon alfa-2a . Studiens primära effektmått är logaritmisk minskning av kvantitativ HBsAg (qHBsAg) nivå. Sekundära mål inkluderar säkerhet, funktionell bot definierad som odetekterbart HBsAg (<låg detektionsgräns (LLOD) 0,085 IE/ml) och ihållande suppression av HBV-DNA [<nedre kvantifieringsgräns (LLOQ]) <10 IE/ml)] 24 veckor efter avbrytande av all behandling (studievecka 60), antiviral aktivitet och för att förstå immunologiska förändringar efter minskning/avlägsnande av HBsAg och för att utvärdera nya markörer för att övervaka behandlingssvar. Ett tertiärt mål kommer att vara att bedöma hållbarheten för det primära effektmåttet vid vecka 120 (84 veckor efter avslutad behandling). Efter screening kommer kvalificerade försökspersoner att genomgå en baslinjeleverbiopsi följt av subkutan (SC) administrering av VIR-2218 var fjärde vecka följt av en upprepad leverbiopsi vid vecka 12. Därefter initieras peginterferon alfa-2a 180 ug mcg SC varje vecka i kombination med VIR-2218 i 12 veckor följt av enbart peginterferon alfa-2a varje vecka i ytterligare 12 veckor. Total behandlingstid kommer att vara 36 veckor (6 doser av VIR-2218 och 24 doser av peginterferon alfa-2a). Finnålsaspirater från levern och blodet för perifera mononukleära blodceller (PBMC) kommer att samlas in under hela studien för att bedöma intrahepatiska respektive perifera immunparametrar.

Mål:

Huvudmål

1. Att utvärdera effekten av administrering av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a på qHBsAg-nivåer

Sekundära mål

1. För att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a hos icke-cirrotiska vuxna med kronisk HBV-infektion
2. För att utvärdera funktionell bot efter administrering av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a
3. För att utvärdera den antivirala aktiviteten av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a hos icke-cirrotiska vuxna med kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion.
4. För att utvärdera effekterna av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a på perifera och intrahepatiska immunsvar hos icke-cirrotiska vuxna med kronisk HBV-infektion
5. Att utvärdera utvecklingen av antiviral resistens under administrering av VIR-2218 i kombination med peginterferon alfa-2a

Undersökande mål

1. För att utvärdera andra markörer för HBV-infektion
2. Att utvärdera potentiella biomarkörer för värdsvar på infektion och/eller på terapi
3. För att utvärdera den intrahepatiska farmakokinetiken (PK) för VIR-2218
4. Att jämföra intrahepatiskt och perifert immunsvar erhållet genom finnålsaspiration (FNA) respektive PBMC
5. För att bedöma hållbarheten för det primära effektmåttet vid vecka 120 (84 veckor efter att all behandling har avbrutits)

Slutpunkter:

Primär slutpunkt

1. Nedgång i log kvantitativ HBsAg-nivå 6 månader efter avslutad all behandling

Sekundära slutpunkter

1. Säkerhet
2. Funktionellt botemedel som definieras som odetekterbart HBsAg (<0,085 IE/ml) OCH ihållande suppression av HBV-DNA [< LLOQ], <10 IE/ml)] i mer än 6 månader efter avslutad behandling
3. HBV-DNA <10 IE/ml vid slutet av behandlingen och 6 månaders ledighet. Svaret kommer att rapporteras som HBV DNA <LLOQ mål upptäckt (TD) eller mål ej upptäckt (TND)

4. Förändringar i medfödda och adaptiva värdimmunsvar mot HBV under och efter behandling.

   • Större respons på naturliga mördarceller (NK) på den första peginterferoninjektionen (mätt som ökning av TNF-relaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL)-uttryckande naturlig mördarcell (NK) inom de första 6 timmarna efter peginterferoninjektion) hos patienter i denna studie jämfört med historisk kontroll
   • Företrädesvis förbättring av HBsAg-specifika T-cellsvar (mätt som ökning av frekvensen av interferon gamma (IFN-g)-producerande T-celler från baslinjen till vecka 12, från baslinjen till vecka 36 och från baslinjen till vecka 84) jämfört med HBV-kärnan och polymerasspecifika T-cellsvar hos samma patienter.

Tertiära slutpunkter

1. HBV RNA, hepatit B kärnrelaterat antigen (HBcrAg), HBV DNA genom digital dropppolymeraskedjereaktion (ddPCR)
2. qHBsAg med en ultrakänslig analys med en LLOQ på 0,005 IE/ml
3. Analys av avföringsprover för mikrobiota (16s rRNA-gensekvensering), Fibroscan.
4. Utforskande analys av ytterligare immunologiska parametrar i serum, blod och lever och/eller användning av ytterligare analystekniker för att främja vår förståelse av förändringar i immunfunktion under/efter behandling.
5. För att bedöma hållbarheten för det primära effektmåttet vid vecka 120 (84 veckor efter att all behandling har avbrutits)