VIR-2218 og Peginterferon Alfa-2a for kronisk hepatitt B

Studiebeskrivelse:

Opptil 50 ubehandlede, voksne, mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med hepatitt B e-antigen (HBeAg) negativ kronisk hepatitt B (CHB) med lavt nivå viremi og antigenemi (hepatitt B overflateantigen (HBsAg)) uten skrumplever vil bli screenet for å registrere seg 10 forsøkspersoner i en åpen, fase 2a, enkeltsted (NIH Clinical Center), enkeltarm, proof-of-concept-studie av et siRNA (VIR-2218) administrert som innledning etterfulgt av kombinasjon med peginterferon alfa-2a . Det primære endepunktet for studien er logreduksjon i kvantitativt HBsAg (qHBsAg) nivå. Sekundære mål inkluderer sikkerhet, funksjonell kur definert som upåviselig HBsAg (<lav deteksjonsgrense (LLOD) 0,085 IE/ml) og vedvarende undertrykkelse av HBV-DNA [<nedre grense for kvantifisering (LLOQ]) <10 IE/ml)] 24 uker etter seponering av all behandling (studieuke 60), antiviral aktivitet, og for å forstå immunologiske endringer etter reduksjon/fjerning av HBsAg og for å evaluere nye markører for å overvåke behandlingsrespons. Et tertiært mål vil være å vurdere holdbarheten til det primære endepunktet ved uke 120 (84 uker etter avsluttet behandling). Etter screening vil kvalifiserte forsøkspersoner gjennomgå en baseline leverbiopsi etterfulgt av subkutan (SC) administrering av VIR-2218 hver 4. uke etterfulgt av en gjentatt leverbiopsi ved uke 12. Deretter vil peginterferon alfa-2a 180 ug mcg SC ukentlig startes i kombinasjon med VIR-2218 i 12 uker etterfulgt av peginterferon alfa-2a alene ukentlig i ytterligere 12 uker. Total behandlingsvarighet vil være 36 uker (6 doser VIR-2218 og 24 doser peginterferon alfa-2a). Finnålsaspirater av leveren og blodet for perifere mononukleære blodceller (PBMCs) vil bli samlet gjennom hele studien for å vurdere henholdsvis intrahepatiske og perifere immunparametere.

Mål:

Hovedmål

1. For å evaluere effekten av administrering av VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a på qHBsAg-nivåer

Sekundære mål

1. For å evaluere sikkerheten og toleransen til VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a hos ikke-cirrhotiske voksne med kronisk HBV-infeksjon
2. For å evaluere funksjonell kur etter administrering av VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a
3. For å evaluere den antivirale aktiviteten til VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a hos ikke-cirrhotiske voksne med kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon.
4. For å evaluere effekten av VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a på perifere og intrahepatiske immunresponser hos ikke-cirrhotiske voksne med kronisk HBV-infeksjon
5. For å evaluere utviklingen av antiviral resistens under administrering av VIR-2218 i kombinasjon med peginterferon alfa-2a

Utforskende mål

1. For å evaluere andre markører for HBV-infeksjon
2. For å evaluere potensielle biomarkører for vertsrespons på infeksjon og/eller på terapi
3. For å evaluere den intrahepatiske farmakokinetikken (PK) til VIR-2218
4. For å sammenligne intrahepatisk og perifer immunrespons oppnådd ved henholdsvis finnålsaspirasjon (FNA) og PBMC
5. For å vurdere holdbarheten til det primære endepunktet ved uke 120 (84 uker etter at all behandling er seponert)

Endepunkter:

Primært endepunkt

1. Nedgang i log kvantitativt HBsAg-nivå 6 måneder etter seponering av all behandling

Sekundære endepunkter

1. Sikkerhet
2. Funksjonell kur som er definert som upåviselig HBsAg (<0,085 IE/ml) OG vedvarende undertrykkelse av HBV DNA [< LLOQ], <10 IE/ml)] i mer enn 6 måneder etter seponering av all behandling
3. HBV DNA <10 IE/ml ved avsluttet behandling og 6 måneders behandlingsfri. Responsen vil bli rapportert som HBV DNA <LLOQ mål oppdaget (TD) eller mål ikke oppdaget (TND)

4. Endringer i medfødt og adaptiv vertsimmunrespons mot HBV under og etter behandling.

   • Større naturlig drepende (NK) cellerespons på den første peginterferoninjeksjonen (målt som økning i TNF-relatert apoptoseinduserende ligand (TRAIL)-uttrykkende naturlig drepercelle (NK) innen de første 6 timene etter peginterferoninjeksjon) hos pasienter i denne studien sammenlignet med historisk kontroll
   • Foretrukket forbedring av HBsAg-spesifikke T-celleresponser (målt som økning i frekvensen av interferon gamma (IFN-g)-produserende T-celler fra baseline til uke 12, fra baseline til uke 36 og fra baseline til uke 84) sammenlignet med HBV-kjerne og polymerasespesifikke T-celleresponser hos de samme pasientene.

Tertiære endepunkter

1. HBV RNA, hepatitt B kjernerelatert antigen (HBcrAg), HBV DNA ved digital dråpepolymerasekjedereaksjon (ddPCR)
2. qHBsAg ved bruk av en ultrasensitiv analyse med en LLOQ på 0,005 IE/mL
3. Analyse av avføringsprøver for mikrobiota (16s rRNA-gensekvensering), Fibroscan.
4. Utforskende analyse av ytterligere immunologiske parametere i serum, blod og lever og/eller bruk av tilleggsanalyseteknikker for å fremme vår forståelse av endringer i immunfunksjon under/etter behandling.
5. For å vurdere holdbarheten til det primære endepunktet ved uke 120 (84 uker etter at all behandling er seponert)