VIR-2218 e Peginterferon Alfa-2a para hepatite B crônica

Descrição do estudo:

Até 50 indivíduos adultos, masculinos e femininos, não tratados, com antígeno e da hepatite B (HBeAg) negativo para hepatite B crônica (CHB) com baixo nível de viremia e antigenemia (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)) sem cirrose serão examinados para inscrição 10 indivíduos em um estudo aberto, fase 2a, local único (NIH Clinical Center), braço único, estudo de prova de conceito de um siRNA (VIR-2218) administrado como introdução seguido de combinação com peginterferon alfa-2a . O endpoint primário do estudo é o declínio logarítmico no nível quantitativo de HBsAg (qHBsAg). Os objetivos secundários incluem segurança, cura funcional definida como HBsAg indetectável (<limite inferior de detecção (LLOD) 0,085 UI/ml) e supressão sustentada de DNA do HBV [<limite inferior de quantificação (LLOQ]) <10 UI/ml)] 24 semanas após a descontinuação de todo o tratamento (semana de estudo 60), atividade antiviral, e para compreender as alterações imunológicas após a redução/remoção de HBsAg e para avaliar novos marcadores para monitorar a resposta ao tratamento. Um objetivo terciário será avaliar a durabilidade do endpoint primário na semana 120 (84 semanas após a interrupção do tratamento). Após a triagem, os indivíduos elegíveis serão submetidos a uma biópsia hepática inicial seguida por administração subcutânea (SC) de VIR-2218 a cada 4 semanas seguida por uma repetição da biópsia hepática na semana 12. Posteriormente, peginterferon alfa-2a 180 ug mcg SC semanalmente será iniciado em combinação com VIR-2218 por 12 semanas, seguido de peginterferon alfa-2a sozinho semanalmente por mais 12 semanas. A duração total do tratamento será de 36 semanas (6 doses de VIR-2218 e 24 doses de peginterferon alfa-2a). Aspirados com agulha fina do fígado e sangue para células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) serão coletados ao longo do estudo para avaliar parâmetros imunológicos intra-hepáticos e periféricos, respectivamente.

Objetivos.

Objetivo primário

1. Para avaliar o efeito da administração de VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a nos níveis de qHBsAg

Objetivos Secundários

1. Avaliar a segurança e tolerabilidade de VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a em adultos não cirróticos com infecção crônica por HBV
2. Para avaliar a cura funcional após administração de VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a
3. Avaliar a atividade antiviral de VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a em adultos não cirróticos com infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV).
4. Avaliar os efeitos do VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a nas respostas imunes periféricas e intra-hepáticas em adultos não cirróticos com infecção crônica pelo VHB
5. Para avaliar o desenvolvimento de resistência antiviral durante a administração de VIR-2218 em combinação com peginterferon alfa-2a

Objetivos Exploratórios

1. Para avaliar outros marcadores de infecção pelo HBV
2. Para avaliar potenciais biomarcadores para respostas do hospedeiro à infecção e/ou à terapia
3. Para avaliar a farmacocinética intra-hepática (PK) de VIR-2218
4. Comparar a resposta imune intra-hepática e periférica obtida por aspiração com agulha fina (PAAF) e PBMC, respectivamente
5. Para avaliar a durabilidade do endpoint primário na semana 120 (84 semanas após a descontinuação de todo o tratamento)

Pontos finais:

Ponto final primário

1. Diminuição do nível log quantitativo de HBsAg 6 meses após a descontinuação de todo o tratamento

Pontos finais secundários

1. Segurança
2. Cura funcional definida como HBsAg indetectável (<0,085 UI/ml) E supressão sustentada do DNA do VHB [< LLOQ], <10 UI/ml)] por mais de 6 meses após a descontinuação de todo o tratamento
3. DNA do VHB <10 UI/ml no final do tratamento e 6 meses sem tratamento. A resposta será relatada como DNA de HBV <alvo LLOQ detectado (TD) ou alvo não detectado (TND)

4. Mudanças nas respostas imunes inatas e adaptativas do hospedeiro ao HBV durante e após o tratamento.

   • Maior resposta das células natural killer (NK) à primeira injeção de peginterferon (medida como aumento nas células natural killer (NK) que expressam o ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL) nas primeiras 6 horas após a injeção de peginterferon) em pacientes neste estudo em comparação com controle histórico
   • Melhoria preferencial das respostas de células T específicas para HBsAg (medida como aumento na frequência de células T produtoras de interferon gama (IFN-g) desde o início até a semana 12, desde o início até a semana 36 e desde o início até a semana 84) em comparação com o núcleo do HBV e respostas de células T específicas da polimerase nos mesmos pacientes.

Pontos finais terciários

1. RNA do HBV, antígeno relacionado ao núcleo da hepatite B (HBcrAg), DNA do HBV por reação em cadeia da polimerase digital em gotículas (ddPCR)
2. qHBsAg usando um ensaio ultrassensível com LLOQ de 0,005 UI/mL
3. Análise de amostras de fezes para microbiota (sequenciamento do gene 16s rRNA), Fibroscan.
4. Análise exploratória de parâmetros imunológicos adicionais no soro, sangue e fígado e/ou utilização de técnicas de análise adicionais para aprofundar a nossa compreensão das alterações na função imunitária durante/após o tratamento.
5. Para avaliar a durabilidade do endpoint primário na semana 120 (84 semanas após a descontinuação de todo o tratamento)