固形腫瘍がん患者に対するアブトメチニブの研究

包含基準:

この研究に登録するには、患者が以下の対象基準をすべて満たしている必要があります。

• インフォームドコンセント時の年齢は3歳以上30歳以下。 ※18歳以上の患者様は成人用RP2Dでの治療となります。 18 歳以上 30 歳以下の患者に対する加算は全体で 5 人以下に制限され、用量漸増には参加しません。
• すべての患者および/またはその両親、または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームドコンセントに署名する必要があります。 同意は、必要に応じて、組織のガイドラインに従って取得されます。
• 16 歳以上の患者の場合は Karnofsky ≧ 50%、16 歳以下の患者の場合は Lansky ≧ 50%。

• 参加者は次のいずれかを持っている必要があります。

  1. BRAF/ARAF/CRAF融合または変異、KRAS/NRAS/HRAS変化、PTPN11またはSOS1/2変異および/または機能喪失変化を含むがこれらに限定されない活性化MAPキナーゼ経路変化を伴うCNS腫瘍を含む小児腫瘍の組織学的に確認された診断NF1では。 これは登録機関で行われ、中央審査は必要ありません。

     または

  2. 症候性の手術不能な叢状神経線維腫および再発性/進行性の低悪性度神経膠腫を有し、臨床的または分子的に確認された（生殖系列変化陽性）NF1 診断を持つ参加者は適格であり、組織/生検の確認なしで登録することができます。

または c) 再発性視神経膠腫の患者は、臨床的進行（以下に定義する視覚機能障害を含む神経症状の新規または悪化として定義）がある場合に適格です。

• 視力の悪化。過去 1 年以内に（検査または病歴によって）記録された視力 (VA) または視野 (VF) の悪化として定義されます。または - 重大な視覚機能障害（片目または両目で、年齢の割に正常よりも 0.6 logMAR [20/80、6/24、または 2.5/10] 以上悪い VA と定義されます）。

分子検査の要件: 遺伝子変異 (SNV または融合) は、米国の臨床検査改善法 (CLIA) 検査機関、または米国 (US) 国外の同等の認定を受けた診断検査機関 (CLIA 認定) での分子アッセイを使用したローカル検査を通じて特定できます。あらゆる腫瘍サンプル（初回診断時または再発時）。 次のテスト方法のみが許可されます。

• 組織ベースまたはリキッドバイオプシー NGS、定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (qPCR)、または RNA ベースの融合検出 (ARCHER または他の同様のプラットフォーム)。

レポートは、研究参加前または参加中のいずれかの時点で次世代シーケンス（NGS）を完了した参加者について収集する必要があります。

• 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH)
• リキッドバイオプシー検査によって登録された被験者の場合。血液サンプルが必要となるため、登録前に送信し、スポンサーの指定した中央検査室 (MSKCC) で遡及的確認に使用する必要があります。
• 患者は次の疾患状態の基準を満たしている必要があります。
• 固形腫瘍：患者は、改訂された固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）ガイドライン（バージョン1.1）によって測定される測定可能な疾患、または評価可能な疾患のいずれかを患っていなければなりません。
• 神経芽腫の被験者は、評価可能な疾患のみ（例えば、MIBG または PET によって評価可能な骨疾患のみ）を有することが許可されます。
• 原発性脳腫瘍：原発性脳腫瘍を有する患者が適格であり、測定可能な疾患（MRI 上の 2 つの垂直直径におけるスライス厚の少なくとも 2 倍以上と定義される）または評価可能な疾患（診断できない可能性がある疾患の明確な MRI 証拠）を有する可能性があります。 2 つの垂直直径で測定可能）またはびまん性軟髄膜疾患または CSF 細胞診のみが陽性。
• 利用可能な標準治療が患者にとって不適切であるとみなされない限り、腫瘍は標準治療（腫瘍の種類および疾患の段階に適した少なくとも1つの以前の標準治療）後に難治性または再発/進行性である。

例外：X線撮影で進行性であるか、重大な美容上の損傷を引き起こすか、重大な疾病状態を引き起こす症候性の手術不能な叢状神経線維腫を有するNF1患者は、以前のMEK阻害剤曝露の有無に関係なく対象となります。

• 用量レベル 1 および 2 で登録する場合、患者は体表面積 (BSA) ≧ 0.67 m2 を持たなければなりません)、用量レベル -1 で登録する患者の場合は BSA ≧ 0.83 m2 でなければなりません。
• 患者はカプセルをそのまま飲み込むことができなければなりません。
• 患者は、RAF 阻害剤 (第 1 世代または第 2 世代) または MEK 阻害剤による以前の治療を受けている可能性がありますが、単独療法としてのみ (治療に対する以前の反応に関係なく) 行われます。

• 患者は、以前のすべての抗がん療法による急性毒性影響から完全に回復し、以前の治療からの最小期間（以下に示す）を満たしている必要があります。

  1. 骨髄抑制作用が知られていない抗がん剤：7日以上
  2. 骨髄抑制作用があることが知られている抗がん剤および細胞傷害性薬剤: ≥ 14 日
  3. 免疫療法（抗体、インターロイキン、インターフェロンなどを含む）：21日以上
  4. 養子細胞療法（改変T細胞、ワクチンなどを含む）：42日以上
  5. 自己幹細胞注入（ブースト、コンディショニングなし）： ≥ 21 日
  6. 自家幹細胞移植（条件付けあり）：42日以上
  7. 同種骨髄移植：84日以上
  8. 局所的な外部ビーム照射（例：限られた疾患部位）： ≥ 14 日
  9. 大量の外部ビーム放射 (例: 肺全体または腹部）： ≥ 42 日
  10. 放射性医薬品療法（放射性標識抗体またはMIBGなど）：42日以上

• 適切な肝機能 (C1D1 前 28 日以内)。以下のように定義されます。

  1. 総ビリルビン ≤ 1.5 × 施設の正常値の上限 (ULN)。ギルバート症候群の患者は、総ビリルビンが 3.0 mg/dL (51 μmole/L) 未満の場合に登録できます。
  2. アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN (または肝転移のある患者では < 5x ULN)
  3. アルブミン ≥ 3.0 g/dL (451 μmole/L)。
• 適切な腎機能（C1D1 前 28 日以内）により、以下に定義する年齢および性別の最大血清クレアチニンが定義されます。 表 3 の基準を満たさないが、24 時間クレアチニン クリアランスまたは絶対 GFR (放射性同位体またはイオタラム酸) ≧ 85 ml/分を持つ患者が適格です。

年齢 1 か月以上 6 か月未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 0.4;女性: 0.4 年齢 6 か月以上 1 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 0.5;女性: 0.5 1 歳以上 2 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 0.6;女性: 0.6 2 歳以上 6 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 0.8;女性: 0.8 6 歳以上 10 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 1;女性: 1 年齢 10 歳以上 13 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 1.2;女性: 1.2 13 歳以上 16 歳未満: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 1.5;女性: 1.4

16 歳以上: 最大血清クレアチニン (mg/dL)、男性: 1.7。女性：1.4 表3． この表のクレアチニン閾値は、GFR を推定するための Schwartz 式から導出されました (Schwartz et al.)。 J. Peds、106:522、1985) は、CDC によって公開された子供の身長と身長のデータを利用しました。

• 適切な血液機能 (C1D1 前 7 日以内)。以下のように定義されます。

  1. 血小板≧100,000/mm3;そして
  2. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1000/mm3。 注: 患者は血小板輸血や、顆粒球コロニー刺激因子 (例: フィルグラスチム）および血小板刺激薬（例、 悪性骨髄浸潤が既知である患者は、上記のカウント要件から免除されますが、スポンサーと話し合う必要があります。
• クレアチンホスホキナーゼ (CPK) ≤ 2.5 x ULN。
• 以前の治療に関連した毒性から、CTCAE v 5.0 による少なくともグレード 1 までの適切な回復。 例外には、脱毛症およびグレード 2 以下の末梢神経障害が含まれます。
• 生殖能力のある男性または女性は、研究期間中、医学的に認められたバリアまたは避妊法（男性または女性用コンドームなど）を含む効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 女性患者の場合は最後の投与から 1 か月後、男性患者の場合は最後の投与から 3 か月後までは、禁欲が許容される避妊方法です。 男性患者も精子提供については同じ指示に従う必要があります。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、この研究に登録する資格がありません。

• 横紋筋融解症の病歴。

• 併発する眼疾患：

  • 緑内障の病歴、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、制御されていない高血圧、制御されていない糖尿病などのRVOの素因を有する患者。
  • 網膜病理の病歴またはRVOの危険因子と考えられる目に見える網膜病理の証拠がある患者、眼圧計で測定した眼圧>21mmHg、またはRVOのリスクを高める解剖学的異常などの他の重大な眼病理がある患者。
  • 角膜びらん（角膜上皮の不安定性）、角膜変性、活動性または再発性角膜炎、およびその他の重篤な眼表面の炎症状態の病歴のある患者。
• -治験薬の不活性成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対して過敏症の病歴のある患者。
• 7日以内に薬剤（ロペラミド、コレスチラミンなどの胆汁酸封鎖剤など）を必要とする進行中の活動性下痢。

• スクリーニング時の臨床的に重大な心疾患または危険因子には、次のいずれかが含まれます。

  1. うっ血性心不全の既往歴
  2. マルチゲート収集（MUGA）スキャンまたは経胸壁心エコー検査（TTE）によって決定される左心室駆出率（LVEF）<50%、または施設の標準下限値のいずれか高い方
  3. スクリーニングECG（3回のECGを使用）、トルサード・ド・ポワントの病歴、または先天性QT延長症候群の病歴に関係なく、性別に関係なくQTc > 470ミリ秒（Bazett式を使用）。
• 活動性および/または治療を必要とする既知のB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症。

• 初回投与前の14日以内および治療期間中の強力なCYP3A4阻害剤および誘導剤への曝露（付録Aを参照）。

  • 酵素誘導性抗けいれん薬（EIACD）、グレープフルーツ、エキナセア、グレープフルーツハイブリッド、ブンブン、スターフルーツ、セビリアオレンジなど、既知の強力および中程度の CYP3A4/5 誘導剤または阻害剤。
  • 狭い治療指数を持つ CYP3A4/5 の基質。
  • ハーブ製剤/医薬品（ビタミンを除く）には以下が含まれますが、これらに限定されません。
  • セントジョーンズワート、カバ、エフェドラ（馬黄）、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン
  • (DHEA)、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、ブラックコホシュ、高麗人参。
• ヒトの胎児毒性または催奇形性毒性に関する利用可能な情報がまだないため、妊娠中または授乳中の女性はこの研究には参加されません。