Un estudio de avutometinib para personas con cánceres de tumores sólidos

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en este estudio:

• Edad ≥ 3 años y ≤ 30 años al momento del consentimiento informado. *Los pacientes mayores de 18 años serán atendidos en el RP2D de adultos. La acumulación de pacientes >18 y ≤ 30 años se limitará a no más de 5 pacientes en total y no participarán en el aumento de dosis.
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.
• Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años.

• Los participantes deben tener uno de los siguientes:

  1. Diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor pediátrico, incluidos tumores del SNC con alteraciones de la vía de activación de la MAP quinasa, incluidas, entre otras, fusiones o mutaciones BRAF/ARAF/CRAF, alteraciones KRAS/NRAS/HRAS, mutaciones PTPN11 o SOS1/2 y/o alteraciones de pérdida de función. en NF1. Esto se realizará en la institución de inscripción y no se requiere revisión central.

     O

  2. Los participantes con un diagnóstico clínico o molecularmente confirmado (alteración de la línea germinal positiva) de NF1 con neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperables y gliomas recurrentes/progresivos de bajo grado son elegibles y pueden inscribirse sin confirmación de tejido/biopsia.

O c) Los pacientes con gliomas recurrentes de la vía óptica son elegibles si tienen progresión clínica (definida como síntomas neurológicos nuevos o que empeoran, incluida la disfunción visual, como se define a continuación):

• Empeoramiento visual, definido como empeoramiento de la agudeza visual (VA) o de los campos visuales (VF) documentado en el último año (mediante examen o antecedentes); O - Disfunción visual significativa (definida como AV peor de lo normal para la edad en 0,6 logMAR [20/80, 6/24 o 2,5/10] o más en uno o ambos ojos).

Requisitos de pruebas moleculares: Las alteraciones genéticas (SNV o fusiones) pueden identificarse mediante pruebas locales en un laboratorio de Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) en los EE. UU. o en un laboratorio de diagnóstico acreditado equivalente fuera de los Estados Unidos (EE. UU.) (certificado por CLIA) mediante el uso de ensayos moleculares. en cualquier muestra de tumor (ya sea en el diagnóstico inicial o en la recurrencia). Sólo se permiten las siguientes modalidades de prueba:

• NGS de biopsia líquida o de tejido o reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) o detección de fusión basada en ARN (ARCHER u otra plataforma similar).

Los informes deben recopilarse para cualquier participante que haya completado la secuenciación de próxima generación (NGS) en cualquier momento antes o durante la participación en el estudio.

• Hibridación fluorescente in situ (FISH)
• Para sujetos inscritos mediante una prueba de biopsia líquida; Se requerirán muestras de sangre que deberán enviarse antes de la inscripción y utilizarse para la confirmación retrospectiva en el laboratorio central designado por el patrocinador (MSKCC).
• Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de estado de la enfermedad:
• Tumor sólido: los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo medido por la guía revisada de Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (Versión 1.1) o una enfermedad evaluable.
• A los sujetos con neuroblastoma se les permite tener solo enfermedad evaluable (p. ej., solo enfermedad ósea, evaluable mediante MIBG o PET).
• Tumores cerebrales primarios: los pacientes con tumores cerebrales primarios son elegibles y pueden tener una enfermedad medible (definida como al menos igual o mayor que el doble del grosor del corte en dos diámetros perpendiculares en la resonancia magnética) O enfermedad evaluable (evidencia clara de la enfermedad en la resonancia magnética que puede no ser medible en dos diámetros perpendiculares) O enfermedad leptomeníngea difusa O citología positiva del LCR sola.
• El tumor es refractario o recurrente/progresivo después de la terapia estándar (al menos una terapia estándar previa apropiada para el tipo de tumor y el estadio de la enfermedad) a menos que las terapias estándar disponibles se consideren inadecuadas para el paciente.

Excepción: los pacientes con NF1 con neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables que son radiográficamente progresivos o que causan una desfiguración cosmética significativa o una morbilidad significativa son elegibles independientemente de la exposición previa al inhibidor de MEK.

• Los pacientes deben tener una superficie corporal (BSA) ≥ 0,67 m2 para los pacientes inscritos en los niveles de dosis 1 y 2) y BSA ≥ 0,83 m2 para los pacientes inscritos en el nivel de dosis -1.
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas intactas.
• Es posible que los pacientes hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de RAF (primera o segunda generación) o un inhibidor de MEK, pero solo como monoterapia (independientemente de la respuesta previa al tratamiento).

• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores y cumplir con la duración mínima (que se muestra a continuación) de la terapia anterior.

  1. Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores: ≥ 7 días
  2. Agentes anticancerígenos y citotóxicos que se sabe que son mielosupresores: ≥ 14 días
  3. Inmunoterapias (incluidos anticuerpos, interleucinas, interferones, etc.): ≥ 21 días
  4. Terapias celulares adoptivas (incluidas células T modificadas, vacunas, etc.): ≥ 42 días
  5. Infusión autóloga de células madre (refuerzo, sin acondicionamiento): ≥ 21 días
  6. Autotrasplante de células madre (con acondicionamiento): ≥ 42 días
  7. Trasplante alogénico de médula ósea: ≥ 84 días
  8. Radiación focal de haz externo (p. ej., sitios limitados de la enfermedad): ≥ 14 días
  9. Radiación de haz externo sustancial (p. ej. pulmón completo o abdomen): ≥ 42 días
  10. Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado o MIBG): ≥ 42 días

• Función hepática adecuada (dentro de los 28 días anteriores a C1D1), definida como:

  1. bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) para la institución; los pacientes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina total es < 3,0 mg/dL (51 μmol/L);
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (o < 5x LSN en pacientes con metástasis hepáticas)
  3. Albúmina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L).
• La función renal adecuada (dentro de los 28 días anteriores a C1D1) definió una creatinina sérica máxima para la edad y el sexo que se definen a continuación. Son elegibles los pacientes que no cumplen con los criterios de la Tabla 3 pero que tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o una TFG absoluta (radioisótopo o iotalamato) ≥ 85 ml/min.

Edad de 1 mes a < 6 meses: Creatinina sérica máxima (mg/dL), hombres: 0,4; Mujeres: 0,4 Edad 6 meses a < 1 año: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 0,5; Mujeres: 0,5 Edad 1 a < 2 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 0,6; Mujeres: 0,6 Edad 2 a < 6 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 0,8; Mujeres: 0,8 Edad 6 a < 10 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 1; Mujeres: 1 Edad de 10 a < 13 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 1,2; Mujeres: 1,2 Edad 13 a < 16 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), Hombres: 1,5; Mujer: 1,4

≥ 16 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL), masculino: 1,7; Mujer: 1,4 Cuadro 3. Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los CDC.

• Función hematológica adecuada (dentro de los 7 días anteriores a C1D1), definida como:

  1. plaquetas ≥100.000/mm3; y
  2. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3. Nota: Es posible que los pacientes no reciban transfusiones de plaquetas ni soporte de factor de crecimiento hematopoyético, incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos (p. ej. filgrastim) y estimuladores de plaquetas (p. ej. romiplostim) durante al menos 7 días antes de demostrar una función hematológica adecuada. Los pacientes con infiltración maligna conocida de médula ósea están exentos de los requisitos de recuento anteriores, pero se deben consultar con el patrocinador.
• Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
• Recuperación adecuada de toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores hasta al menos Grado 1 según CTCAE v 5.0. Las excepciones incluyen alopecia y neuropatía periférica grado ≤ 2.
• Los hombres o mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio. La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable hasta un mes después de la última dosis para las pacientes femeninas y 3 meses después de la última dosis para los pacientes masculinos. Los pacientes masculinos deben seguir la misma dirección para la donación de esperma.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para inscribirse en este estudio:

• Historia de rabdomiólisis.

• Trastornos oculares concurrentes:

  • Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR), factores predisponentes a OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada.
  • Pacientes con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
  • Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes inactivos (hidroxipropilmetilcelulosa, manitol, estearato de magnesio) del producto en investigación.
• Diarrea activa continua que requiere medicación (p. ej., loperamida, secuestrante de ácidos biliares como colestiramina) dentro de los 7 días.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o factores de riesgo en el momento del cribado, incluidos cualquiera de los siguientes:

  1. Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva.
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % o por debajo del límite inferior estándar institucional, el que sea mayor, según lo determinado mediante exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) o ecocardiografía transtorácica (ETT)
  3. QTc> 470 ms independientemente del sexo (usando la fórmula de Bazett) en el ECG de detección (usando ECG por triplicado), antecedentes de Torsades de Pointes o antecedentes de síndrome congénito de QT largo.
• Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que está activa y/o requiere terapia.

• Exposición a inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis y durante el curso del tratamiento (ver apéndice A).

  • Inductores o inhibidores fuertes y moderados conocidos de CYP3A4/5, incluidos los fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas (EIACD), pomelo, equinácea, híbridos de pomelo, pomelo, carambola y naranjas de Sevilla.
  • Sustratos de CYP3A4/5 con un estrecho índice terapéutico.
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas (excepto vitaminas), incluidos, entre otros:
  • Hipérico, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona
  • (DHEA), yohimbe, palma enana americana, cohosh negro y ginseng.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio porque aún no hay información disponible sobre toxicidades teratogénicas o fetales en humanos.