En studie av Avutometinib för personer med solida tumörcancer

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade att delta i denna studie:

• Ålder ≥ 3 år och ≤ 30 år vid tidpunkten för informerat samtycke. *Patienter över 18 år kommer att behandlas på vuxen RP2D. Tillväxten för patienter >18 och ≤ 30 år kommer att begränsas till högst 5 patienter totalt och kommer inte att delta i dosökningen.
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt behöriga ombud måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år.

• Deltagare måste ha något av följande:

  1. Histologiskt bekräftad diagnos av en pediatrisk tumör inklusive CNS-tumörer med aktiverande MAP-kinasvägsförändringar inklusive men inte begränsat till BRAF/ARAF/CRAF-fusioner eller mutationer, KRAS/NRAS/HRAS-förändringar, PTPN11- eller SOS1/2-mutationer och/eller funktionsförluster i NF1. Detta kommer att utföras på den inskrivande institutionen och central granskning krävs inte.

     ELLER

  2. Deltagare med en klinisk eller molekylärt bekräftad (positiv könslinjeförändring) diagnos av NF1 med symtomatiska inoperabla plexiforma neurofibromer och återkommande/progressiva låggradiga gliom är berättigade och kan anmäla sig utan vävnads-/biopsibekräftelse.

ELLER c) Patienter med återkommande gliom i optikvägen är berättigade om de har klinisk progression (definierat som nya eller förvärrade neurologiska symtom inklusive synstörning, enligt definitionen nedan):

• Synförsämring, definierad som försämring av synskärpa (VA) eller synfält (VF) dokumenterad under det senaste året (genom undersökning eller historia); ELLER - Signifikant visuell dysfunktion (definierad som VA värre än normalt för ålder med 0,6 logMAR [20/80, 6/24 eller 2,5/10] eller mer i ett eller båda ögonen).

Krav på molekylära tester: Genetiska förändringar (SNV eller fusioner) kan identifieras genom lokala tester i ett laboratorium för kliniska förbättringar (CLIA) i USA eller motsvarande ackrediterat diagnoslabb utanför USA (USA) (CLIA-certifierade) genom att använda molekylära analyser på eventuella tumörprover (antingen vid initial diagnos eller återfall). Endast följande testmetoder är tillåtna:

• Vävnadsbaserad eller flytande biopsi NGS eller kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) eller RNA-baserad fusionsdetektion (ARCHER eller annan liknande plattform).

Rapporterna bör samlas in för alla deltagare som har genomfört Next Generation Sequencing (NGS) vid någon tidpunkt före eller under studiedeltagandet

• Fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• För ämnen som registrerats genom ett flytande biopsitest; blodprover kommer att krävas och bör skickas före registrering och användas för retrospektiv bekräftelse i sponsorns utsedda centrala laboratorium (MSKCC).
• Patienter måste uppfylla följande sjukdomsstatuskriterier:
• Solid tumör: Patienter måste ha antingen mätbar sjukdom mätt enligt de reviderade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-riktlinjen (version 1.1) eller evaluerbar sjukdom.
• Neuroblastompatienter tillåts endast ha evaluerbar sjukdom (t.ex. endast bensjukdom, evaluerad av MIBG eller PET).
• Primära hjärntumörer: Patienter med primära hjärntumörer är berättigade och kan antingen ha mätbar sjukdom (definierad som minst lika med eller större än två gånger skivtjockleken i två vinkelräta diametrar på MRT) ELLER evaluerbar sjukdom (tydliga MRT-bevis på sjukdom som kanske inte är mätbar i två vinkelräta diametrar) ELLER diffus leptomeningeal sjukdom ELLER positiv CSF-cytologi enbart.
• Tumör är refraktär eller återkommande/progressiv efter standardterapi (minst en tidigare standardterapi lämplig för tumörtyp och sjukdomsstadium) om inte tillgängliga standardterapier anses otillräckliga för patienten.

Undantag: NF1-patienter med symtomatiska och inoperabla plexiforma neurofibromer som är radiografiskt progressiva eller orsakar betydande kosmetisk vanställning eller orsakar betydande sjuklighet är berättigade oavsett tidigare exponering för MEK-hämmare

• Patienterna måste ha en kroppsyta (BSA) ≥ 0,67 m2 för inskrivning vid dosnivå 1 och 2) och BSA ≥ 0,83 m2 för patienter som inskrivs på dosnivå -1.
• Patienter måste kunna svälja intakta kapslar.
• Patienter kan ha fått tidigare behandling med en RAF-hämmare (1:a eller 2:a generationen) eller MEK-hämmare men endast som monoterapi (oavsett tidigare respons på behandlingen).

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och uppfylla minimiperioder (visas nedan) från tidigare behandling.

  1. Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva: ≥ 7 dagar
  2. Anticancer och cytotoxiska medel kända för att vara myelosuppressiva: ≥ 14 dagar
  3. Immunterapier (inklusive antikroppar, interleukiner, interferoner etc.): ≥ 21 dagar
  4. Adoptiv cellterapi (inklusive modifierade T-celler, vacciner etc.): ≥ 42 dagar
  5. Autolog stamcellsinfusion (boost, ingen konditionering): ≥ 21 dagar
  6. Autolog stamcellstransplantation (med konditionering): ≥ 42 dagar
  7. Allogen benmärgstransplantation: ≥ 84 dagar
  8. Fokal extern strålstrålning (t.ex. begränsade platser för sjukdomar): ≥ 14 dagar
  9. Betydande extern strålstrålning (t.ex. hela lungan eller buken): ≥ 42 dagar
  10. Radiofarmaceutisk behandling (t.ex. radiomärkt antikropp eller MIBG): ≥ 42 dagar

• Adekvat leverfunktion (inom 28 dagar före C1D1), definierad som:

  1. totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) för institutionen; patienter med Gilberts syndrom kan registreras om totalt bilirubin < 3,0 mg/dL (51 μmol/L);
  2. alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × ULN (eller < 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
  3. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L).
• Adekvat njurfunktion (inom 28 dagar före C1D1) definierade ett maximalt serumkreatinin för ålder och kön som definieras nedan. Patienter som inte uppfyller kriterierna i Tabell 3 men som har en 24-timmars kreatininclearance eller absolut GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 85 ml/min är berättigade.

Ålder 1 månad till < 6 månader: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 0,4; Kvinna: 0,4 Ålder 6 månader till < 1 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 0,5; Kvinna: 0,5 Ålder 1 till < 2 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 0,6; Kvinna: 0,6 Ålder 2 till < 6 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 0,8; Kvinna: 0,8 Ålder 6 till < 10 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 1; Kvinna: 1 Ålder 10 till < 13 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 1,2; Kvinna: 1,2 Ålder 13 till < 16 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 1,5; Kvinna: 1,4

≥ 16 år: Maximalt serumkreatinin (mg/dL), män: 1,7; Kvinna: 1,4 Tabell 3. Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz formel för att uppskatta GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängd och staturdata publicerade av CDC.

• Adekvat hematologisk funktion (inom 7 dagar före C1D1), definierad som:

  1. blodplättar ≥100 000/mm3; och
  2. absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3. Obs: Patienter kanske inte får blodplättstransfusioner eller stöd för hematopoetisk tillväxtfaktor, inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor (t. filgrastim) och trombocytstimulatorer (t.ex. romiplostim) i minst 7 dagar innan adekvat hematologisk funktion påvisas. Patienter med känd malign benmärgsinfiltration är undantagna från ovanstående räkningskrav men bör diskuteras med sponsor.
• Kreatinfosfokinas (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Adekvat återhämtning från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar till minst grad 1 enligt CTCAE v 5.0. Undantag inkluderar alopeci och perifer neuropati grad ≤ 2.
• Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod, inklusive en medicinskt accepterad barriär eller preventivmetod (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under hela studien. Abstinens är en acceptabel preventivmetod fram till en månad efter den sista dosen för kvinnliga patienter och 3 månader efter den sista dosen för manliga pkt. Manliga patienter bör följa samma riktning för spermiedonation.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier är inte berättigade att delta i denna studie:

• Historik om rabdomyolys.

• Samtidiga ögonsjukdomar:

  • Patienter med glaukom i anamnesen, anamnes på retinal venocklusion (RVO), predisponerande faktorer för RVO, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes.
  • Patienter med anamnes på retinal patologi eller tecken på synlig retinal patologi som anses vara en riskfaktor för RVO, intraokulärt tryck > 21 mm Hg mätt med tonometri, eller annan signifikant okulär patologi, såsom anatomiska abnormiteter som ökar risken för RVO.
  • Patienter med en historia av hornhinneerosion (instabilitet i hornhinneepitel), hornhinnedegeneration, aktiv eller återkommande keratit och andra former av allvarliga okulära ytinflammatoriska tillstånd.
• Patienter med en historia av överkänslighet mot någon av de inaktiva ingredienserna (hydroxipropylmetylcellulosa, mannitol, magnesiumstearat) i undersökningsprodukten.
• Pågående aktiv diarré som kräver medicinering (t.ex. loperamid, gallsyrabindare såsom kolestyramin) inom 7 dagar.

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller riskfaktorer vid screening inklusive något av följande:

  1. Någon historia av kongestiv hjärtsvikt
  2. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller under den nedre gränsen för institutionell standard, beroende på vilket som är högre, bestämt av multipel gated acquisition (MUGA) scan eller trans-thoracic echokardiografi (TTE)
  3. QTc > 470 msek oavsett kön (med hjälp av Bazett-formeln) vid screening-EKG (med tredubbla EKG), historia av Torsades de Pointes eller en historia av medfött långt QT-syndrom.
• Känd hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) infektion som är aktiv och/eller kräver behandling.

• Exponering för starka CYP3A4-hämmare och inducerare inom 14 dagar före den första dosen och under behandlingsförloppet (se bilaga A).

  • Kända starka och måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (EIACDs), grapefrukt, echinacea, grapefrukthybrider, pummelos, starfruit och Sevilla-apelsiner.
  • Substrat av CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index.
  • Örtpreparat/läkemedel (förutom vitaminer) inklusive, men inte begränsat till:
  • Johannesört, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, svart cohosh och ginseng.
• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humana foster- eller teratogena toxiciteter.