Исследование авуметиниба у людей с солидным опухолевым раком

Критерии включения:

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения:

• Возраст ≥ 3 лет и ≤ 30 лет на момент информированного согласия. *Пациенты старше 18 лет будут проходить лечение во взрослом отделении RP2D. Начисление для пациентов >18 и ≤ 30 лет будет ограничено не более чем 5 пациентами в целом и не будет участвовать в повышении дозы.
• Все пациенты и/или их родители или законные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это необходимо, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами.
• Карновского ≥ 50% для пациентов > 16 лет и Лански ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет.

• Участники должны иметь одно из следующего:

  1. Гистологически подтвержденный диагноз педиатрической опухоли, включая опухоли ЦНС с изменениями пути активации киназы MAP, включая, помимо прочего, слияния или мутации BRAF/ARAF/CRAF, изменения KRAS/NRAS/HRAS, мутации PTPN11 или SOS1/2 и/или изменения потери функции. в НФ1. Это будет выполнено в регистрирующем учреждении, и централизованная проверка не требуется.

     ИЛИ

  2. Участники с клиническим или молекулярно подтвержденным (положительные изменения зародышевой линии) диагнозом NF1 с неоперабельными симптомами плексиформных нейрофибром и рецидивирующими/прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности имеют право на участие и могут зарегистрироваться без подтверждения ткани/биопсии.

ИЛИ c) Пациенты с рецидивирующими глиомами зрительных путей имеют право на участие, если у них наблюдается клиническое прогрессирование (определяемое как появление новых или ухудшение неврологических симптомов, включая зрительную дисфункцию, как определено ниже):

• Ухудшение зрения, определяемое как ухудшение остроты зрения (ОЗ) или полей зрения (ФЖ), зафиксированное в течение последнего года (при осмотре или в анамнезе); ИЛИ — значительная зрительная дисфункция (определяется как острота зрения хуже нормы для данного возраста на 0,6 logMAR [20/80, 6/24 или 2,5/10] или более в одном или обоих глазах).

Требования к молекулярному тестированию: генетические изменения (SNV или слияния) могут быть выявлены посредством местного тестирования в лаборатории по усовершенствованию клинических лабораторий (CLIA) в США или эквивалентно аккредитованной диагностической лаборатории за пределами США (США) (сертифицированной CLIA) с использованием молекулярных анализов. на любых образцах опухолей (как при первоначальном диагнозе, так и при рецидиве). Разрешены только следующие методы испытаний:

• Тканевая или жидкая биопсия NGS или количественная полимеразная цепная реакция (кПЦР) или обнаружение слияния на основе РНК (ARCHER или другая подобная платформа).

Отчеты должны быть собраны для всех участников, которые завершили секвенирование следующего поколения (NGS) в любой момент до или во время участия в исследовании.

• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)
• Для субъектов, включенных в исследование с помощью жидкой биопсии; потребуются образцы крови, которые следует отправить до регистрации и использовать для ретроспективного подтверждения в назначенной центральной лаборатории спонсора (MSKCC).
• Пациенты должны соответствовать следующим критериям статуса заболевания:
• Солидная опухоль: у пациентов должно быть либо измеримое заболевание, согласно пересмотренному руководству «Критерии оценки ответа при солидных опухолях» (RECIST) (версия 1.1), либо поддающееся оценке заболевание.
• Субъектам с нейробластомой разрешается иметь только заболевание, поддающееся оценке (например, только заболевание костей, которое можно оценить с помощью MIBG или ПЭТ).
• Первичные опухоли головного мозга: Пациенты с первичными опухолями головного мозга имеют право на участие и могут иметь либо измеримое заболевание (определяемое как минимум равное или более чем удвоенную толщину среза в двух перпендикулярных диаметрах на МРТ), ИЛИ поддающееся оценке заболевание (четкие МРТ-признаки заболевания, которое не может быть выявлено). измеряется в двух перпендикулярных диаметрах) ИЛИ диффузное лептоменингеальное заболевание ИЛИ только положительная цитология ЦСЖ.
• Опухоль является рефрактерной или рецидивирующей/прогрессирующей после стандартной терапии (по крайней мере одной предшествующей стандартной терапии, соответствующей типу опухоли и стадии заболевания), за исключением случаев, когда доступные стандартные методы лечения считаются неадекватными для пациента.

Исключение: пациенты с NF1 с симптоматическими и неоперабельными плексиформными нейрофибромами, которые рентгенологически прогрессируют, вызывают значительные косметические изменения или вызывают значительную заболеваемость, имеют право на участие независимо от предшествующего воздействия ингибитора MEK.

• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) ≥ 0,67 м2 для включения в исследование с уровнями дозы 1 и 2) и площадь поверхности тела (ППТ) ≥ 0,83 м2 для пациентов, включенных в исследование с уровнем дозы -1.
• Пациенты должны иметь возможность глотать неповрежденные капсулы.
• Пациенты могли ранее получать лечение ингибитором RAF (1-го или 2-го поколения) или ингибитором MEK, но только в виде монотерапии (независимо от предшествующего ответа на терапию).

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и пройти минимальную продолжительность (показана ниже) от предшествующей терапии.

  1. Противораковые средства, о которых не известно, что они обладают миелосупрессивным действием: ≥ 7 дней.
  2. Противораковые и цитотоксические средства, обладающие миелосупрессивным действием: ≥ 14 дней.
  3. Иммунотерапия (включая антитела, интерлейкины, интерфероны и т. д.): ≥ 21 дня.
  4. Адоптивная клеточная терапия (включая модифицированные Т-клетки, вакцины и т. д.): ≥ 42 дня.
  5. Инфузия аутологичных стволовых клеток (бустерная стимуляция, без кондиционирования): ≥ 21 день
  6. Аутологичная трансплантация стволовых клеток (с кондиционированием): ≥ 42 дней
  7. Аллогенная трансплантация костного мозга: ≥ 84 дней
  8. Фокальное внешнее лучевое облучение (например, ограниченные участки заболевания): ≥ 14 дней
  9. Значительное внешнее лучевое излучение (например, все легкое или брюшная полость): ≥ 42 дней
  10. Радиофармацевтическая терапия (например, меченые радиоактивным изотопом антитела или MIBG): ≥ 42 дней.

• Адекватная функция печени (в течение 28 дней до C1D1), определяемая как:

  1. общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) для учреждения; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в программу, если общий билирубин <3,0 мг/дл (51 мкмоль/л);
  2. аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (или < 5 раз выше ВГН у пациентов с метастазами в печени)
  3. Альбумин ≥ 3,0 г/дл (451 мкмоль/л).
• Адекватная функция почек (в течение 28 дней до C1D1) определяла максимальный уровень креатинина сыворотки для возраста и пола, определенный ниже. К участию допускаются пациенты, которые не соответствуют критериям Таблицы 3, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или абсолютную СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 85 мл/мин.

Возраст от 1 месяца до < 6 месяцев: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 0,4; Женщины: 0,4. Возраст от 6 месяцев до < 1 года: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 0,5; Женщины: 0,5. Возраст от 1 года до < 2 лет: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 0,6; Женщины: 0,6. Возраст от 2 до < 6 лет: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 0,8; Женщины: 0,8. Возраст от 6 до < 10 лет: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 1; Женщины: 1 Возраст от 10 до < 13 лет: Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), Мужчины: 1,2; Женщины: 1,2. Возраст от 13 до < 16 лет: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 1,5; Женщины: 1,4

≥ 16 лет: максимальный сывороточный креатинин (мг/дл), мужчины: 1,7; Женщины: 1,4 Таблица 3. Пороговые значения креатинина в этой таблице были получены на основе формулы Шварца для оценки СКФ Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о длине и росте детей, опубликованных CDC.

• Адекватная гематологическая функция (в течение 7 дней до C1D1), определяемая как:

  1. тромбоциты ≥100 000/мм3; и
  2. абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1000/мм3. Примечание. Пациенты не могут получать переливание тромбоцитов или поддержку гематопоэтических факторов роста, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (например, филграстим) и стимуляторы тромбоцитов (например, ромиплостим) в течение как минимум 7 дней до демонстрации адекватной гематологической функции. Пациенты с известной злокачественной инфильтрацией костного мозга освобождаются от вышеуказанных требований по подсчету, но их следует обсудить со спонсором.
• Креатинфосфокиназа (КФК) ≤ 2,5 x ВГН.
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предыдущим лечением, до уровня не менее 1 по CTCAE v 5.0. Исключения включают алопецию и периферическую нейропатию степени ≤ 2.
• Мужчины или женщины репродуктивного потенциала должны согласиться использовать эффективный метод контроля над рождаемостью, включая одобренный с медицинской точки зрения барьерный или метод контрацепции (например, мужской или женский презерватив) на протяжении всего исследования. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью в течение одного месяца после последней дозы для женщин и 3 месяцев после последней дозы для пациентов мужского пола. Пациенты мужского пола должны следовать тому же направлению при донорстве спермы.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не имеют права участвовать в этом исследовании:

• История рабдомиолиза.

• Сопутствующие глазные заболевания:

  • Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОВО), предрасполагающими факторами для РВО, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый диабет.
  • Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или с признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска развития ОВС, внутриглазным давлением > 21 мм рт. ст. по данным тонометрии или другой значительной глазной патологией, такой как анатомические аномалии, повышающие риск развития ОВС.
  • Пациенты с эрозией роговицы в анамнезе (нестабильностью эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза.
• Пациенты с гиперчувствительностью в анамнезе к любому из неактивных ингредиентов (гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит, стеарат магния) исследуемого продукта.
• Продолжающаяся активная диарея, требующая приема лекарств (например, лоперамида, секвестранта желчных кислот, такого как холестирамин) в течение 7 дней.

• Клинически значимое заболевание сердца или факторы риска при скрининге, включая любое из следующего:

  1. Любая история застойной сердечной недостаточности
  2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % или ниже нижнего предела институционального стандарта, в зависимости от того, что выше, по данным множественного сканирования (MUGA) или трансторакальной эхокардиографии (ТТЕ).
  3. QTc > 470 мс независимо от пола (с использованием формулы Базетта) при скрининговой ЭКГ (с использованием трехкратной ЭКГ), наличия в анамнезе синдрома Torsades de Pointes или врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
• Известная инфекция гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активная и/или требующая лечения.

• Воздействие сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 в течение 14 дней до приема первой дозы и во время курса терапии (см. приложение А).

  • Известны сильные и умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая индуцирующие ферменты противосудорожные препараты (EIACD), грейпфруты, эхинацея, гибриды грейпфрутов, помело, карамболь и севильские апельсины.
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом.
  • Растительные препараты/лекарственные средства (кроме витаминов), включая, помимо прочего:
  • Зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон.
  • (ДГЭА), йохимбе, пальметто, клопогон черный и женьшень.
• Беременные и кормящие женщины не будут участвовать в этом исследовании, поскольку пока нет доступной информации о токсичности для плода или тератогенной токсичности.