En studie av Avutometinib for personer med solid svulstkreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert til å delta i denne studien:

• Alder ≥ 3 år og ≤ 30 år på tidspunktet for informert samtykke. *Pasienter over 18 år vil bli behandlet på voksen RP2D. Opptjeningen for pasienter >18 og ≤ 30 år vil begrenses til ikke mer enn 5 pasienter totalt og vil ikke delta i doseeskaleringen.
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år.

• Deltakere må ha ett av følgende:

  1. Histologisk bekreftet diagnose av en pediatrisk svulst inkludert CNS-svulster med aktiverende MAP-kinasebaneendringer inkludert, men ikke begrenset til BRAF/ARAF/CRAF-fusjoner eller mutasjoner, KRAS/NRAS/HRAS-endringer, PTPN11- eller SOS1/2-mutasjoner og/eller tap av funksjonsendringer i NF1. Dette vil bli utført ved den innskrivende institusjonen og sentral gjennomgang er ikke nødvendig.

     ELLER

  2. Deltakere med en klinisk eller molekylært bekreftet (kimlinjeendring positiv) diagnose av NF1 med symptomatisk inoperable plexiforme nevrofibromer og tilbakevendende/progressive lavgradige gliomer er kvalifiserte og kan meldes inn uten vev-/biopsibekreftelse.

ELLER c) Pasienter med tilbakevendende optiske gliomer er kvalifisert hvis de har klinisk progresjon (definert som nye eller forverrede nevrologiske symptomer inkludert visuell dysfunksjon, som definert nedenfor):

• Synsforverring, definert som forverring av synsskarphet (VA) eller synsfelt (VF) dokumentert i løpet av det siste året (ved undersøkelse eller historie); ELLER - Signifikant visuell dysfunksjon (definert som VA verre enn normalt for alder med 0,6 logMAR [20/80, 6/24 eller 2,5/10] eller mer i ett eller begge øyne).

Krav til molekylære tester: Genetiske endringer (SNV-er eller fusjoner) kan identifiseres gjennom lokal testing i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-laboratorium i USA eller tilsvarende akkreditert diagnostisk laboratorium utenfor USA (US) (CLIA-sertifisert) ved å bruke molekylære analyser på eventuelle tumorprøver (enten ved første diagnose eller tilbakefall). Kun følgende testmetoder er tillatt:

• Vevsbasert eller flytende biopsi NGS eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) eller RNA-basert fusjonsdeteksjon (ARCHER eller annen lignende plattform).

Rapportene bør samles inn for alle deltakere som har fullført Next Generation Sequencing (NGS) på et hvilket som helst tidspunkt før eller under studiedeltakelsen

• Fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• For forsøkspersoner som er registrert ved en flytende biopsitest; blodprøver vil være påkrevd og bør sendes før registrering og brukes til retrospektiv bekreftelse i sponsorens utpekte sentrallaboratorium (MSKCC).
• Pasienter må oppfylle følgende sykdomsstatuskriterier:
• Solid tumor: Pasienter må ha enten målbar sykdom målt ved de reviderte Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-retningslinjen (versjon 1.1) eller evaluerbar sykdom.
• Nevroblastomindivider tillates kun å ha evaluerbar sykdom (f.eks. bare beinsykdom, evaluerbar av MIBG eller PET).
• Primære hjernesvulster: Pasienter med primære hjernesvulster er kvalifiserte og kan enten ha målbar sykdom (definert som minst lik eller større enn to ganger skivetykkelsen i to perpendikulære diametre på MR) ELLER evaluerbar sykdom (klare MR-bevis på sykdom som kanskje ikke er målbar i to perpendikulære diametre) ELLER diffus leptomeningeal sykdom ELLER positiv CSF-cytologi alene.
• Tumor er refraktær eller tilbakevendende/progressiv etter standardbehandling (minst én tidligere standardbehandling egnet for tumortype og sykdomsstadium) med mindre tilgjengelige standardterapier anses som utilstrekkelige for pasienten.

Unntak: NF1-pasienter med symptomatiske og inoperable plexiforme nevrofibromer som er radiografisk progressive eller forårsaker betydelig kosmetisk vansiring eller forårsaker betydelig sykelighet er kvalifisert uavhengig av tidligere MEK-hemmereksponering

• Pasienter må ha et kroppsoverflateareal (BSA) ≥ 0,67 m2 for innrullering ved dosenivå 1 og 2) og BSA ≥ 0,83 m2 for pasienter med dosenivå -1.
• Pasienter må kunne svelge intakte kapsler.
• Pasienter kan ha mottatt tidligere behandling med en RAF-hemmer (1. eller 2. generasjon) eller MEK-hemmer, men kun som monoterapi (uavhengig av tidligere respons på terapi).

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling og oppfylle minimumsvarighetene (vist nedenfor) fra tidligere behandling.

  1. Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive: ≥ 7 dager
  2. Antikreft og cytotoksiske midler kjent for å være myelosuppressive: ≥ 14 dager
  3. Immunterapi (inkludert antistoffer, interleukiner, interferoner osv.): ≥ 21 dager
  4. Adoptive cellulære terapier (inkludert modifiserte T-celler, vaksiner osv.): ≥ 42 dager
  5. Autolog stamcelleinfusjon (boost, ingen kondisjonering): ≥ 21 dager
  6. Autolog stamcelletransplantasjon (med kondisjonering): ≥ 42 dager
  7. Allogen benmargstransplantasjon: ≥ 84 dager
  8. Fokal ekstern strålestråling (f.eks. begrensede sykdommer): ≥ 14 dager
  9. Betydelig ekstern strålestråling (f.eks. hel lunge eller mage): ≥ 42 dager
  10. Radiofarmasøytisk behandling (f.eks. radiomerket antistoff eller MIBG): ≥ 42 dager

• Tilstrekkelig leverfunksjon (innen 28 dager før C1D1), definert som:

  1. total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) for institusjonen; pasienter med Gilbert syndrom kan registreres hvis total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 μmol/L);
  2. alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller < 5x ULN hos pasienter med levermetastaser)
  3. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon (innen 28 dager før C1D1) definerte et maksimalt serumkreatinin for alder og kjønn definert nedenfor. Pasienter som ikke oppfyller kriteriene i tabell 3, men som har 24 timers kreatininclearance eller absolutt GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 85 ml/min er kvalifisert.

Alder 1 måned til < 6 måneder: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), hann: 0,4; Kvinne: 0,4 Alder 6 måneder til < 1 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mann: 0,5; Kvinne: 0,5 Alder 1 til < 2 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mann: 0,6; Kvinne: 0,6 Alder 2 til < 6 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), menn: 0,8; Kvinne: 0,8 Alder 6 til < 10 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mann: 1; Kvinne: 1 Alder 10 til < 13 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mann: 1,2; Kvinne: 1,2 Alder 13 til < 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), menn: 1,5; Kvinne: 1,4

≥ 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), menn: 1,7; Kvinne: 1,4 Tabell 3. Terskelkreatininverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon (innen 7 dager før C1D1), definert som:

  1. blodplater ≥100 000/mm3; og
  2. absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3. Merk: Pasienter får kanskje ikke blodplatetransfusjoner eller hematopoetisk vekstfaktorstøtte, inkludert granulocyttkolonistimulerende faktor (f. filgrastim) og blodplatestimulatorer (f.eks. romiplostim) i minst 7 dager før påvisning av adekvat hematologisk funksjon. Pasienter med kjent malign benmarginfiltrasjon er unntatt fra kravene ovenfor, men bør diskuteres med sponsor.
• Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Tilstrekkelig utvinning fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger til minst grad 1 av CTCAE v 5.0. Unntak inkluderer alopecia og perifer nevropati grad ≤ 2.
• Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode, inkludert en medisinsk akseptert barriere eller prevensjonsmetode (f.eks. mannlig eller kvinnelig kondom) i løpet av studien. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode inntil en måned etter siste dose for kvinnelige pasienter og 3 måneder etter siste dose for mannlige pkt. Mannlige pasienter bør følge samme retning for sæddonasjon.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å delta i denne studien:

• Historie om rabdomyolyse.

• Samtidige øyesykdommer:

  • Pasienter med glaukom i anamnesen, tidligere retinal veneokklusjon (RVO), predisponerende faktorer for RVO, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes.
  • Pasienter med anamnes på retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, slik som anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO.
  • Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de inaktive ingrediensene (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i undersøkelsesproduktet.
• Pågående aktiv diaré som krever medisinering (f.eks. loperamid, gallesyrebindende middel som kolestyramin) innen 7 dager.

• Klinisk signifikant hjertesykdom eller risikofaktorer ved screening, inkludert noen av følgende:

  1. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt
  2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % eller under den institusjonelle standarden nedre grense, avhengig av hva som er høyest, bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) skanning eller transthoracic ekkokardiografi (TTE)
  3. QTc > 470 msek uavhengig av kjønn (ved bruk av Bazett-formelen) på screening-EKG (ved bruk av tredobbelt-EKG), historie med Torsades de Pointes eller en historie med medfødt lang QT-syndrom.
• Kjent hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon som er aktiv og/eller krever behandling.

• Eksponering for sterke CYP3A4-hemmere og -induktorer innen 14 dager før første dose og i løpet av behandlingen (se vedlegg A).

  • Kjente sterke og moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert enzyminduserende antikonvulsive legemidler (EIACDs), grapefrukt, echinacea, grapefrukthybrider, pummelos, starfruit og Sevilla-appelsiner.
  • Substrater av CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks.
  • Urtepreparater/medisiner (unntatt vitaminer) inkludert, men ikke begrenset til:
  • Johannesurt, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, svart cohosh og ginseng.
• Gravide eller ammende kvinner vil ikke delta i denne studien fordi det ennå ikke er tilgjengelig informasjon om human føtal eller teratogene toksisitet.