Studie avutometinibu pro lidi se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

Aby se pacienti mohli zapsat do této studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 3 roky a ≤ 30 let v době informovaného souhlasu. *Pacienti starší 18 let budou ošetřeni v RP2D pro dospělé. Přírůstek pro pacienty >18 a ≤ 30 let bude omezen na ne více než 5 pacientů celkově a nebude se podílet na zvyšování dávky.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.
• Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

• Účastníci musí mít jednu z následujících možností:

  1. Histologicky potvrzená diagnóza dětského nádoru včetně nádorů CNS s aktivačními změnami dráhy MAP kinázy včetně, ale bez omezení na fúze nebo mutace BRAF/ARAF/CRAF, změny KRAS/NRAS/HRAS, mutace PTPN11 nebo SOS1/2 a/nebo ztráta funkčních změn v NF1. To bude provedeno v zapisující instituci a centrální kontrola není vyžadována.

     NEBO

  2. Účastníci s klinicky nebo molekulárně potvrzenou (pozitivní změna zárodečné linie) diagnózou NF1 se symptomatickými inoperabilními plexiformními neurofibromy a rekurentními/progresivními gliomy nízkého stupně jsou způsobilí a mohou se zapsat bez potvrzení tkáně/biopsie.

NEBO c) Pacienti s recidivujícími gliomy optické dráhy jsou způsobilí, pokud mají klinickou progresi (definovanou jako nové nebo zhoršující se neurologické příznaky včetně zrakové dysfunkce, jak je definováno níže):

• Zhoršení zraku, definované jako zhoršení zrakové ostrosti (VA) nebo zorných polí (VF) zdokumentované během posledního roku (vyšetřením nebo anamnézou); NEBO - Významná zraková dysfunkce (definovaná jako VA horší než normální pro věk o 0,6 logMAR [20/80, 6/24 nebo 2,5/10] nebo více u jednoho nebo obou očí).

Požadavky na molekulární testování: Genetické změny (SNV nebo fúze) mohou být identifikovány místním testováním v laboratoři Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) v USA nebo ekvivalentně akreditované diagnostické laboratoři mimo Spojené státy (US) (CLIA certifikované) pomocí molekulárních testů na všech vzorcích nádoru (buď při počáteční diagnóze nebo recidivě). Jsou povoleny pouze následující zkušební modality:

• NGS na bázi tkáňové nebo tekuté biopsie nebo kvantitativní polymerázová řetězová reakce (qPCR) nebo detekce fúze na bázi RNA (ARCHER nebo jiná podobná platforma).

Zprávy by měly být shromažďovány pro všechny účastníky, kteří dokončili sekvenování nové generace (NGS) kdykoli před nebo během účasti ve studii.

• Fluorescenční in situ hybridizace (FISH)
• Pro subjekty zapsané testem tekuté biopsie; budou vyžadovány vzorky krve, které by měly být zaslány před zařazením a použity pro zpětné potvrzení v centrální laboratoři určené sponzorem (MSKCC).
• Pacienti musí splňovat následující kritéria stavu onemocnění:
• Solidní nádor: Pacienti musí mít buď měřitelné onemocnění měřené podle revidovaného pokynu Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (verze 1.1) nebo hodnotitelné onemocnění.
• Subjektům s neuroblastomem je povoleno mít pouze hodnotitelné onemocnění (např. pouze onemocnění kostí, hodnotitelné pomocí MIBG nebo PET).
• Primární mozkové nádory: Pacienti s primárními mozkovými nádory jsou způsobilí a mohou mít buď měřitelné onemocnění (definované jako alespoň dvojnásobek tloušťky řezu nebo větší než dvojnásobek tloušťky řezu ve dvou kolmých průměrech na MRI) NEBO vyhodnotitelné onemocnění (jasný důkaz MRI o onemocnění, které nemusí být měřitelné ve dvou kolmých průměrech) NEBO difuzní leptomeningeální onemocnění NEBO pozitivní cytologie CSF samotná.
• Nádor je refrakterní nebo recidivující/progresivní po standardní terapii (alespoň jedna předchozí standardní terapie vhodná pro typ nádoru a stadium onemocnění), pokud nejsou dostupné standardní terapie považovány za nedostatečné pro pacienta.

Výjimka: Pacienti NF1 se symptomatickými a neoperabilními plexiformními neurofibromy, které jsou radiograficky progresivní nebo způsobují významné kosmetické znetvoření nebo způsobují významnou morbiditu, jsou způsobilí bez ohledu na předchozí expozici inhibitoru MEK

• Pacienti musí mít plochu tělesného povrchu (BSA) ≥ 0,67 m2 pro zařazení do úrovně dávek 1 a 2) a BSA ≥ 0,83 m2 pro pacienty zařazené do úrovně dávky -1.
• Pacienti musí být schopni spolknout neporušené tobolky.
• Pacienti mohli být dříve léčeni inhibitorem RAF (1. nebo 2. generace) nebo inhibitorem MEK, ale pouze jako monoterapie (bez ohledu na předchozí odpověď na terapii).

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie a dodržet minimální dobu trvání předchozí terapie (uvedenou níže).

  1. Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní: ≥ 7 dní
  2. Protirakovinná a cytotoxická léčiva známá jako myelosupresivní: ≥ 14 dní
  3. Imunoterapie (včetně protilátek, interleukinů, interferonů atd.): ≥ 21 dní
  4. Adoptivní buněčné terapie (včetně modifikovaných T buněk, vakcín atd.): ≥ 42 dní
  5. Autologní infuze kmenových buněk (boost, žádná úprava): ≥ 21 dní
  6. Autologní transplantace kmenových buněk (s kondicionováním): ≥ 42 dní
  7. Alogenní transplantace kostní dřeně: ≥ 84 dní
  8. Ohniskové vnější záření (např. omezená místa onemocnění): ≥ 14 dní
  9. Podstatné vnější záření paprsku (např. celé plíce nebo břicho): ≥ 42 dní
  10. Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka nebo MIBG): ≥ 42 dní

• Přiměřená funkce jater (do 28 dnů před C1D1), definovaná jako:

  1. celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) pro instituci; pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin < 3,0 mg/dl (51 μmol/l);
  2. alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (nebo < 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami)
  3. Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l).
• Adekvátní funkce ledvin (do 28 dnů před C1D1) definovala maximální sérový kreatinin pro věk a pohlaví definované níže. Pacienti, kteří nesplňují kritéria v tabulce 3, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo absolutní GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 85 ml/min.

Věk 1 měsíc až < 6 měsíců: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), muži: 0,4; Žena: 0,4 Věk 6 měsíců až < 1 rok: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muži: 0,5; Žena: 0,5 Věk 1 až < 2 roky: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muži: 0,6; Žena: 0,6 Věk 2 až < 6 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muži: 0,8; Žena: 0,8 Věk 6 až < 10 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muž: 1; Žena: 1 Věk 10 až < 13 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muži: 1,2; Žena: 1,2 Věk 13 až < 16 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), Muži: 1,5; Žena: 1.4

≥ 16 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl), muži: 1,7; Žena: 1,4 Tabulka 3. Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované CDC.

• Přiměřená hematologická funkce (do 7 dnů před C1D1), definovaná jako:

  1. krevní destičky ≥100 000/mm3; a
  2. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3. Poznámka: Pacienti nesmí dostávat transfuze krevních destiček ani podporu hematopoetického růstového faktoru, včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (např. filgrastim) a stimulátory krevních destiček (např. romiplostim) po dobu nejméně 7 dnů před prokázáním adekvátní hematologické funkce. Pacienti se známou maligní infiltrací kostní dřeně jsou osvobozeni od výše uvedených požadavků na počet, ale měli by být projednáni se sponzorem.
• Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Adekvátní zotavení z toxicit souvisejících s předchozím ošetřením alespoň na stupeň 1 podle CTCAE v 5.0. Mezi výjimky patří alopecie a periferní neuropatie stupně ≤ 2.
• Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce, včetně lékařsky uznávané bariérové ​​nebo antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po dobu trvání studie. Abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce do jednoho měsíce po poslední dávce u pacientek a 3 měsíců po poslední dávce u mužů. Mužští pacienti by měli postupovat stejným směrem při dárcovství spermií.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií vyloučení se do této studie nemohou přihlásit:

• Anamnéza rabdomyolýzy.

• Souběžné oční poruchy:

  • Pacienti s anamnézou glaukomu, anamnézou okluze retinální vény (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu.
  • Pacienti s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
  • Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
• Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na kteroukoli z neaktivních složek (hydroxypropylmethylcelulóza, mannitol, magnesium-stearát) hodnoceného přípravku.
• Pokračující aktivní průjem vyžadující léky (např. loperamid, sekvestrant žlučových kyselin, jako je cholestyramin) během 7 dnů.

• Klinicky významné srdeční onemocnění nebo rizikové faktory při screeningu včetně některého z následujících:

  1. Jakákoli anamnéza městnavého srdečního selhání
  2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo pod institucionální standardní dolní hranicí, podle toho, která je vyšší, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo transtorakální echokardiografií (TTE)
  3. QTc > 470 ms bez ohledu na pohlaví (s použitím Bazettova vzorce) při screeningu EKG (s použitím trojitého EKG), anamnézu Torsades de Pointes nebo anamnézu vrozeného syndromu dlouhého QT.
• Známá infekce hepatitidy B, hepatitidy C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), která je aktivní a/nebo vyžaduje terapii.

• Expozice silným inhibitorům a induktorům CYP3A4 během 14 dnů před první dávkou a v průběhu léčby (viz příloha A).

  • Známé silné a středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně enzymů indukujících antikonvulzivní léky (EIACD), grapefruit, echinacea, hybridy grapefruitu, pummelos, starfruit a sevillské pomeranče.
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem.
  • Bylinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení na:
  • Třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černá rasca a ženšen.
• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny, protože dosud nejsou dostupné informace o toxicitě pro lidský plod nebo teratogenní toxicitě.