Tutkimus avutometinibistä ihmisille, joilla on kiinteä kasvainsyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen ilmoittautua tähän tutkimukseen:

• Ikä ≥ 3 vuotta ja ≤ 30 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. *Yli 18-vuotiaat potilaat hoidetaan aikuisten RP2D:ssä. Yli 18- ja ≤ 30-vuotiaiden potilaiden kertyminen rajoitetaan enintään viiteen potilaaseen, eivätkä ne osallistu annoksen nostamiseen.
• Kaikkien potilaiden ja/tai heidän vanhempiensa tai laillisesti valtuutettujen edustajien on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumus. Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti.
• Karnofsky ≥ 50 % yli 16-vuotiaille potilaille ja Lansky ≥ 50 ≤ 16-vuotiaille potilaille.

• Osallistujilla tulee olla jokin seuraavista:

  1. Histologisesti vahvistettu diagnoosi lasten kasvaimesta, mukaan lukien keskushermostokasvaimet, joissa on aktivoivia MAP-kinaasireittimuutoksia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta BRAF/ARAF/CRAF-fuusiot tai -mutaatiot, KRAS/NRAS/HRAS-muutokset, PTPN11- tai SOS1/2-mutaatiot ja/tai toimintahäiriöt NF1:ssä. Tämä tehdään ilmoittautuvassa oppilaitoksessa, eikä keskitettyä tarkastusta vaadita.

     TAI

  2. Osallistujat, joilla on kliininen tai molekyylisesti vahvistettu (iduradan muutospositiivinen) NF1-diagnoosi, joilla on oireenmukaisia ​​ei-operattavissa pleksiformisia neurofibroomeja ja uusiutuvia/progressiivisia matala-asteisia glioomia, ovat kelpoisia ja voivat ilmoittautua ilman kudos-/biopsiavarmistusta.

TAI c) Potilaat, joilla on uusiutuvia optisen polun glioomia, ovat kelvollisia, jos heillä on kliininen eteneminen (määritelty uusiksi tai paheneviksi neurologisiksi oireiksi, mukaan lukien näköhäiriöt, kuten alla on määritelty):

• Näön heikkeneminen, joka määritellään näöntarkkuuden (VA) tai näkökenttien (VF) heikkenemiseksi, joka on dokumentoitu viimeisen vuoden aikana (tutkimuksen tai historian perusteella); TAI – Merkittävä näköhäiriö (määritelty VA:ksi, joka on ikään nähden normaalia huonompi 0,6 logMAR [20/80, 6/24 tai 2,5/10] tai enemmän yhdessä tai molemmissa silmissä).

Molekyylitestauksen vaatimukset: Geneettiset muutokset (SNV:t tai fuusiot) voidaan tunnistaa paikallisella testauksella Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -laboratoriossa Yhdysvalloissa tai vastaavasti akkreditoidussa diagnostisessa laboratoriossa Yhdysvaltojen (USA) ulkopuolella (CLIA-sertifioitu) käyttämällä molekyylimäärityksiä. kaikissa kasvainnäytteissä (joko alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä). Vain seuraavat testimenetelmät ovat sallittuja:

• Kudospohjainen tai nestebiopsia NGS tai kvantitatiivinen polymeraasiketjureaktio (qPCR) tai RNA-pohjainen fuusiotunnistus (ARCHER tai muu vastaava alusta).

Raportit tulee kerätä kaikista osallistujista, jotka ovat suorittaneet seuraavan sukupolven sekvensoinnin (NGS) missä tahansa vaiheessa ennen tutkimukseen osallistumista tai sen aikana.

• Fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH)
• Koehenkilöille, jotka on otettu mukaan nestebiopsiakokeeseen; verinäytteitä vaaditaan, ja ne tulee lähettää ennen ilmoittautumista ja käyttää takautuvaan vahvistukseen sponsorin nimeämässä keskuslaboratoriossa (MSKCC).
• Potilaiden on täytettävä seuraavat sairauden tilan kriteerit:
• Kiinteä kasvain: Potilailla on oltava joko mitattavissa oleva sairaus tarkistetun kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) -ohjeen (versio 1.1) mukaan mitattuna tai arvioitava sairaus.
• Neuroblastoomapotilailla saa olla vain arvioitava sairaus (esim. vain luusairaus, joka voidaan arvioida MIBG:llä tai PET:llä).
• Primaariset aivokasvaimet: Potilaat, joilla on primaarinen aivokasvain, ovat kelvollisia, ja heillä voi olla joko mitattavissa oleva sairaus (määritelty vähintään kaksinkertaiseksi siivupaksuudeksi kahdessa kohtisuorassa magneettikuvauksessa) TAI arvioitava sairaus (selkeä magneettikuvaus sairaudesta, joka ei välttämättä ole mitattavissa kahdessa kohtisuorassa halkaisijassa) TAI diffuusi leptomeningeaalinen sairaus TAI pelkästään positiivinen CSF-sytologia.
• Kasvain on refraktaarinen tai uusiutuva/progressiivinen normaalihoidon jälkeen (vähintään yksi aikaisempi standardihoito, joka soveltuu kasvaimen tyyppiin ja sairauden vaiheeseen), ellei saatavilla olevia standardihoitoja pidetä riittämättöminä potilaalle.

Poikkeus: NF1-potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​ja leikkauskelvottomia plexiformisia neurofibroomeja, jotka ovat radiografisesti eteneviä tai aiheuttavat merkittävää kosmeettista muodonmuutosta tai aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta, ovat kelvollisia riippumatta aiemmasta MEK-inhibiittorialtistuksesta.

• Potilaiden kehon pinta-alan (BSA) on oltava ≥ 0,67 m2, jotta ne otetaan mukaan annostasoilla 1 ja 2) ja BSA ≥ 0,83 m2 potilailla, jotka otetaan mukaan annostasolla -1.
• Potilaiden on voitava niellä ehjät kapselit.
• Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa hoitoa RAF-estäjillä (1. tai 2. sukupolvi) tai MEK-estäjillä, mutta vain monoterapiana (riippumatta aiemmasta hoitovasteesta).

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman syövänvastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ja täytettävä aikaisemman hoidon vähimmäiskestot (näkyy alla).

  1. Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia: ≥ 7 päivää
  2. Syövän vastaiset ja sytotoksiset aineet, joiden tiedetään olevan myelosuppressiivisia: ≥ 14 päivää
  3. Immunoterapiat (mukaan lukien vasta-aineet, interleukiinit, interferonit jne.): ≥ 21 päivää
  4. Adoptiiviset soluterapiat (mukaan lukien muunnetut T-solut, rokotteet jne.): ≥ 42 päivää
  5. Autologinen kantasoluinfuusio (tehoste, ei hoitoa): ≥ 21 päivää
  6. Autologinen kantasolusiirto (käsiteltynä): ≥ 42 päivää
  7. Allogeeninen luuytimensiirto: ≥ 84 päivää
  8. Fokaalinen ulkoinen sädesäteily (esim. rajoitetut sairauskohdat): ≥ 14 päivää
  9. Huomattava ulkoinen sädesäteily (esim. koko keuhko tai vatsa): ≥ 42 päivää
  10. Radiofarmaseuttinen hoito (esim. radioleimattu vasta-aine tai MIBG): ≥ 42 päivää

• Riittävä maksan toiminta (28 päivän sisällä ennen C1D1:tä), määritellään seuraavasti:

  1. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin yläraja (ULN); Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 mg/dl (51 μmol/l);
  2. alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (tai < 5x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
  3. Albumiini ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l).
• Riittävä munuaisten toiminta (28 päivän sisällä ennen C1D1:tä) määritti seerumin kreatiniinin maksimiarvon iän ja sukupuolen mukaan. Potilaat, jotka eivät täytä taulukon 3 kriteerejä, mutta joiden 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai absoluuttinen GFR (radioisotooppi tai iotalamaatti) on ≥ 85 ml/min, ovat kelvollisia.

Ikä 1 kk - < 6 kk: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl), mies: 0,4; Nainen: 0,4 Ikä 6 kk - < 1 vuosi: Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl), Mies: 0,5; Naiset: 0,5 Ikä 1 - < 2 vuotta: Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl), miehet: 0,6; Nainen: 0,6 Ikä 2 - < 6 vuotta: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl), Mies: 0,8; Naiset: 0,8 Ikä 6 - < 10 vuotta: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl), Mies: 1; Naiset: 1 Ikä 10 - < 13 vuotta: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl), Mies: 1,2; Naiset: 1,2 Ikä 13 - < 16 vuotta: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl), Mies: 1,5; Nainen: 1.4

≥ 16 vuotta: seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl), mies: 1,7; Nainen: 1,4 Taulukko 3. Tämän taulukon kreatiniinikynnysarvot johdettiin Schwartzin kaavasta GFR:n arvioimiseksi Schwartz et ai. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.

• Riittävä hematologinen toiminta (7 päivän sisällä ennen C1D1:tä), määritellään seuraavasti:

  1. verihiutaleet ≥100 000/mm3; ja
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000/mm3. Huomautus: Potilaat eivät välttämättä saa verihiutaleiden siirtoja eivätkä hematopoieettisen kasvutekijän tukea, mukaan lukien granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (esim. filgrastiimi) ja verihiutaleiden stimulaattorit (esim. romiplostiimi) vähintään 7 päivää ennen riittävän hematologisen toiminnan osoittamista. Potilaat, joilla on tiedossa pahanlaatuinen luuytimen infiltraatio, on vapautettu edellä mainituista laskentavaatimuksista, mutta niistä tulee keskustella sponsorin kanssa.
• Kreatiinifosfokinaasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:lla. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia aste ≤ 2.
• Lisääntymiskykyisten miesten tai naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien lääketieteellisesti hyväksytty este- tai ehkäisymenetelmä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen ajan. Abstinenssi on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä naispotilaille kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen ja miespotilaille 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden tulee noudattaa samaa suuntaa siittiöiden luovutuksessa.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

• Rabdomyolyysin historia.

• Samanaikaiset silmäsairaudet:

  • Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes.
  • Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon patologiaa tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrialla tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO-riskiä.
  • Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyys tutkimustuotteen jollekin inaktiiviselle aineosalle (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, mannitoli, magnesiumstearaatti).
• Jatkuva aktiivinen ripuli, joka vaatii lääkitystä (esim. loperamidi, sappihappoja sitova aine, kuten kolestyramiini) 7 päivän sisällä.

• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai riskitekijät seulonnassa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Mikä tahansa kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia
  2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % tai alle laitoksen standardin alarajan sen mukaan, kumpi on korkeampi, määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai transthoracic echokardiografialla (TTE)
  3. QTc > 470 ms sukupuolesta riippumatta (Käyttäen Bazettin kaavaa) EKG-seulonnoissa (käyttäen kolmea EKG:tä), aiemmasta Torsades de Pointes -oireyhtymästä tai synnynnäisestä pitkän QT-oireyhtymästä.
• Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa.

• Altistuminen vahvoille CYP3A4:n estäjille ja indusoijille 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta ja hoidon aikana (ks. liite A).

  • Tunnetut voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet (EIACD), greippi, echinacea, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit.
  • CYP3A4/5:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi.
  • Yrttivalmisteet/-lääkkeet (paitsi vitamiinit), mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:
  • mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni
  • (DHEA), yohimbe, saw palmetto, musta cohosh ja ginseng.
• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen, koska vielä ei ole saatavilla tietoa ihmisen sikiö- tai teratogeenisista toksisuudesta.