Uno studio su Avutometinib per persone con tumori solidi

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei ad arruolarsi in questo studio:

• Età ≥ 3 anni e ≤ 30 anni al momento del consenso informato. *I pazienti di età superiore a 18 anni verranno trattati presso l'RP2D per adulti. L’arruolamento per i pazienti di età > 18 e ≤ 30 anni sarà limitato a non più di 5 pazienti in totale e non parteciperà all’aumento della dose.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni.

• I partecipanti devono avere uno dei seguenti:

  1. Diagnosi confermata istologicamente di un tumore pediatrico, compresi tumori del sistema nervoso centrale con alterazioni della via di attivazione della MAP chinasi, comprese ma non limitate a fusioni o mutazioni BRAF/ARAF/CRAF, alterazioni KRAS/NRAS/HRAS, mutazioni PTPN11 o SOS1/2 e/o alterazioni della perdita di funzione nella NF1. Questa operazione verrà eseguita presso l'istituto richiedente e non è richiesta una revisione centrale.

     O

  2. I partecipanti con una diagnosi clinica o molecolare confermata (alterazione della linea germinale positiva) di NF1 con neurofibromi plessiformi sintomatici inoperabili e gliomi di basso grado ricorrenti/progressivi sono idonei e possono iscriversi senza conferma tissutale/biopsia.

OPPURE c) I pazienti con gliomi ricorrenti della via ottica sono idonei se presentano una progressione clinica (definita come sintomi neurologici nuovi o in peggioramento, inclusa la disfunzione visiva, come definita di seguito):

• Peggioramento visivo, definito come peggioramento dell'acuità visiva (VA) o dei campi visivi (VF) documentato nell'ultimo anno (mediante esame obiettivo o anamnesi); OPPURE - Disfunzione visiva significativa (definita come VA peggiore del normale per l'età di 0,6 logMAR [20/80, 6/24 o 2,5/10] o più in uno o entrambi gli occhi).

Requisiti dei test molecolari: le alterazioni genetiche (SNV o fusioni) possono essere identificate tramite test locali in un laboratorio CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) negli Stati Uniti o in un laboratorio diagnostico equivalente accreditato al di fuori degli Stati Uniti (USA) (certificato CLIA) utilizzando test molecolari su qualsiasi campione di tumore (alla diagnosi iniziale o alla recidiva). Sono ammesse esclusivamente le seguenti modalità di prova:

• NGS per biopsia liquida o tissutale o reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR) o rilevamento di fusioni basato su RNA (ARCHER o altra piattaforma simile).

I rapporti devono essere raccolti per tutti i partecipanti che hanno completato il Next Generation Sequencing (NGS) in qualsiasi momento prima o durante la partecipazione allo studio

• Ibridazione in situ fluorescente (FISH)
• Per i soggetti arruolati mediante test di biopsia liquida; saranno richiesti campioni di sangue che dovranno essere inviati prima dell'iscrizione e utilizzati per la conferma retrospettiva nel laboratorio centrale designato dallo Sponsor (MSKCC).
• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri relativi allo stato della malattia:
• Tumore solido: i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo le linee guida riviste RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Versione 1.1) o una malattia valutabile.
• I soggetti con neuroblastoma possono avere solo malattie valutabili (ad esempio, solo malattie ossee, valutabili mediante MIBG o PET).
• Tumori cerebrali primari: i pazienti con tumori cerebrali primari sono idonei e possono avere una malattia misurabile (definita come almeno uguale o maggiore del doppio dello spessore della fetta in due diametri perpendicolari alla risonanza magnetica) OPPURE una malattia valutabile (chiara evidenza di malattia alla risonanza magnetica che potrebbe non essere misurabile in due diametri perpendicolari) OPPURE malattia leptomeningea diffusa OPPURE sola citologia del liquido cerebrospinale positiva.
• Il tumore è refrattario o recidiva/progressivo dopo la terapia standard (almeno una precedente terapia standard appropriata per il tipo di tumore e lo stadio della malattia) a meno che le terapie standard disponibili non siano considerate inadeguate per il paziente.

Eccezione: i pazienti NF1 con neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili che sono radiograficamente progressivi o causano deturpazione estetica significativa o causano morbilità significativa sono idonei indipendentemente dalla precedente esposizione all'inibitore MEK

• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) ≥ 0,67 m2 per l'arruolamento ai livelli di dose 1 e 2) e una BSA ≥ 0,83 m2 per i pazienti arruolati al livello di dose -1.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intatte.
• I pazienti potrebbero aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore del RAF (1a o 2a generazione) o un inibitore del MEK ma solo come monoterapia (indipendentemente dalla precedente risposta alla terapia).

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e rispettare la durata minima (mostrata di seguito) della terapia precedente.

  1. Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressori: ≥ 7 giorni
  2. Agenti antitumorali e citotossici noti per essere mielosoppressori: ≥ 14 giorni
  3. Immunoterapie (inclusi anticorpi, interleuchine, interferoni, ecc.): ≥ 21 giorni
  4. Terapie cellulari adottive (comprese cellule T modificate, vaccini, ecc.): ≥ 42 giorni
  5. Infusione di cellule staminali autologhe (boost, senza condizionamento): ≥ 21 giorni
  6. Trapianto autologo di cellule staminali (con condizionamento): ≥ 42 giorni
  7. Trapianto di midollo osseo allogenico: ≥ 84 giorni
  8. Radiazione focale esterna (ad esempio, sedi limitate della malattia): ≥ 14 giorni
  9. Radiazioni esterne consistenti (ad es. polmone intero o addome): ≥ 42 giorni
  10. Terapia radiofarmaceutica (ad es. anticorpi radiomarcati o MIBG): ≥ 42 giorni

• Funzionalità epatica adeguata (entro 28 giorni prima di C1D1), definita come:

  1. bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) per l'istituto; i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina totale è < 3,0 mg/dL (51 μmole/L);
  2. alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (o < 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche)
  3. Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmole/L).
• Una funzione renale adeguata (entro 28 giorni prima di C1D1) ha definito un valore massimo di creatinina sierica per età e sesso definiti di seguito. Sono idonei i pazienti che non soddisfano i criteri nella Tabella 3 ma che hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una GFR assoluta (radioisotopo o iotalamato) ≥ 85 ml/min.

Età da 1 mese a < 6 mesi: creatinina sierica massima (mg/dL), maschio: 0,4; Donne: 0,4 Età da 6 mesi a < 1 anno: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 0,5; Donne: 0,5 Età da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 0,6; Donne: 0,6 Età da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 0,8; Donne: 0,8 Età da 6 a < 10 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 1; Donne: 1 Età da 10 a < 13 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 1,2; Donne: 1,2 Età da 13 a < 16 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 1,5; Femmina: 1.4

≥ 16 anni: creatinina sierica massima (mg/dL), uomini: 1,7; Femmine: 1,4 Tabella 3. I valori soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura dei bambini pubblicati dal CDC.

• Funzione ematologica adeguata (entro 7 giorni prima di C1D1), definita come:

  1. piastrine ≥100.000/mm3; E
  2. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3. Nota: i pazienti potrebbero non ricevere trasfusioni di piastrine né il supporto del fattore di crescita ematopoietico, compreso il fattore stimolante le colonie di granulociti (ad es. filgrastim) e stimolatori piastrinici (ad es. romiplostim) per almeno 7 giorni prima di dimostrare un'adeguata funzione ematologica. I pazienti con nota infiltrazione maligna del midollo osseo sono esentati dai requisiti di conteggio di cui sopra ma devono essere discussi con lo sponsor.
• Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al Grado 1 secondo CTCAE v 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e la neuropatia periferica di grado ≤ 2.
• I maschi o le femmine potenzialmente riproduttivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, incluso un metodo contraccettivo o di barriera accettato dal punto di vista medico (ad esempio preservativo maschile o femminile) per la durata dello studio. L'astinenza è un metodo contraccettivo accettabile fino a un mese dopo l'ultima dose per i pazienti di sesso femminile e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose per i pazienti di sesso maschile. I pazienti di sesso maschile dovrebbero seguire la stessa direzione per la donazione di sperma.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei ad arruolarsi in questo studio:

• Storia di rabdomiolisi.

• Disturbi oculari concomitanti:

  • Pazienti con storia di glaucoma, storia di occlusione della vena retinica (RVO), fattori predisponenti alla RVO, inclusa ipertensione non controllata, diabete non controllato.
  • Pazienti con storia di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
  • Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
• Pazienti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto sperimentale.
• Diarrea attiva in corso che richiede farmaci (ad es. loperamide, sequestranti degli acidi biliari come la colestiramina) entro 7 giorni.

• Malattia cardiaca clinicamente significativa o fattori di rischio allo screening, inclusi uno dei seguenti:

  1. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia
  2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o inferiore al limite inferiore standard istituzionale, a seconda di quale sia il più alto, come determinato dalla scansione con acquisizione con gate multipli (MUGA) o dall'ecocardiografia transtoracica (TTE)
  3. QTc > 470 msec indipendentemente dal sesso (utilizzando la formula di Bazett) all'ECG di screening (utilizzando ECG triplicato), storia di torsioni di punta o storia di sindrome congenita del QT lungo.
• Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell’immunodeficienza umana (HIV) attiva e/o che richiede terapia.

• Esposizione a potenti inibitori e induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della prima dose e durante il corso della terapia (vedere appendice A).

  • Induttori o inibitori noti forti e moderati del CYP3A4/5, inclusi farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici (EIACD), pompelmo, echinacea, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia.
  • Substrati del CYP3A4/5 con uno stretto indice terapeutico.
  • Preparati/farmaci a base di erbe (ad eccezione delle vitamine) inclusi, ma non limitati a:
  • Erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone
  • (DHEA), yohimbe, saw palmetto, cohosh nero e ginseng.
• Le donne incinte o che allattano non verranno incluse in questo studio poiché non sono ancora disponibili informazioni relative alla tossicità fetale umana o teratogena.