Badanie awutometynibu u osób chorych na nowotwory lite

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 3 lata i ≤ 30 lat w chwili wyrażenia świadomej zgody. *Pacjenci powyżej 18. roku życia będą leczeni w ramach terapii RP2D dla dorosłych. Naliczanie pacjentów w wieku > 18 i ≤ 30 lat będzie ograniczone ogółem do nie więcej niż 5 pacjentów i nie będzie uczestniczyć w zwiększaniu dawki.
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.
• Karnofsky'ego ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.

• Uczestnicy muszą posiadać jedno z poniższych:

  1. Histologicznie potwierdzona diagnoza nowotworu u dzieci, w tym nowotworów OUN ze zmianami szlaku kinazy aktywującej MAP, w tym między innymi fuzjami lub mutacjami BRAF/ARAF/CRAF, zmianami KRAS/NRAS/HRAS, mutacjami PTPN11 lub SOS1/2 i/lub zmianami związanymi z utratą funkcji w NF1. Zostanie to przeprowadzone w instytucji rejestrującej i nie jest wymagana kontrola centralna.

     LUB

  2. Uczestnicy z klinicznie lub molekularnie potwierdzonym (pozytywnym wynikiem zmian w linii zarodkowej) rozpoznaniem NF1 z objawowymi, nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi i nawracającymi/postępującymi glejakami o niskim stopniu złośliwości kwalifikują się i mogą się zapisać bez potwierdzenia tkanki/biopsji.

LUB c) Pacjenci z nawracającymi glejakami drogi wzrokowej kwalifikują się, jeśli występuje u nich progresja kliniczna (zdefiniowana jako nowe lub nasilające się objawy neurologiczne, w tym zaburzenia widzenia, jak zdefiniowano poniżej):

• Pogorszenie widzenia, definiowane jako pogorszenie ostrości wzroku (VA) lub pola widzenia (VF) udokumentowane w ciągu ostatniego roku (w badaniu lub w wywiadzie); LUB – Znaczące zaburzenia widzenia (definiowane jako VA gorsza od normy dla wieku o 0,6 logMAR [20/80, 6/24 lub 2,5/10] lub więcej w jednym lub obu oczach).

Wymagania dotyczące badań molekularnych: Zmiany genetyczne (SNV lub fuzje) można zidentyfikować na podstawie lokalnych testów w laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) w USA lub w równoważnie akredytowanym laboratorium diagnostycznym poza Stanami Zjednoczonymi (USA) (certyfikat CLIA) przy użyciu testów molekularnych na dowolnych próbkach nowotworu (w przypadku wstępnej diagnozy lub wznowy). Dozwolone są wyłącznie następujące metody testowania:

• Biopsja tkankowa lub płynna NGS lub ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (qPCR) lub wykrywanie fuzji w oparciu o RNA (ARCHER lub inna podobna platforma).

Należy gromadzić raporty w przypadku wszystkich uczestników, którzy ukończyli sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) w dowolnym momencie przed udziałem w badaniu lub w jego trakcie

• Fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH)
• W przypadku pacjentów zapisanych na podstawie testu biopsji płynnej; wymagane będą próbki krwi, które należy przesłać przed rejestracją i wykorzystać do retrospektywnego potwierdzenia w wyznaczonym laboratorium centralnym Sponsora (MSKCC).
• Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria stanu chorobowego:
• Guz lity: U pacjentów musi występować choroba mierzalna według zmienionych wytycznych RECIST (wersja 1.1) lub choroba możliwa do oceny.
• U pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym dopuszcza się wyłącznie chorobę dającą się ocenić (np. tylko chorobę kości, którą można ocenić za pomocą MIBG lub PET).
• Pierwotne guzy mózgu: Kwalifikują się pacjenci z pierwotnymi guzami mózgu, u których może występować choroba mierzalna (zdefiniowana jako co najmniej równa lub większa niż dwukrotność grubości warstwy w dwóch prostopadłych średnicach w badaniu MRI) LUB choroba możliwa do oceny (wyraźne dowody choroby MRI, które mogą nie być mierzalne w dwóch prostopadłych średnicach) LUB rozlana choroba opon mózgowo-rdzeniowych LUB wyłącznie dodatni wynik badania cytologicznego płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Guz jest oporny na leczenie lub nawrotowy/postępujący po standardowym leczeniu (co najmniej jednej wcześniejszej standardowej terapii odpowiedniej dla rodzaju nowotworu i stadium choroby), chyba że dostępne standardowe terapie zostaną uznane za nieodpowiednie dla pacjenta.

Wyjątek: pacjenci z NF1 z objawowymi i nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi, które radiologicznie postępują lub powodują znaczne zniekształcenia kosmetyczne lub powodują znaczną zachorowalność, kwalifikują się niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na inhibitor MEK

• Pacjenci muszą mieć powierzchnię ciała (BSA) ≥ 0,67 m2 w celu włączenia do grupy dawek na poziomie 1 i 2) oraz BSA ≥ 0,83 m2 w przypadku pacjentów włączonych do dawki na poziomie -1.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć nienaruszone kapsułki.
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni inhibitorem RAF (1. lub 2. generacji) lub inhibitorem MEK, ale wyłącznie w monoterapii (niezależnie od wcześniejszej odpowiedzi na leczenie).

• Pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i spełniać minimalny czas trwania (pokazany poniżej) poprzedniej terapii.

  1. Leki przeciwnowotworowe o nieznanym działaniu mielosupresyjnym: ≥ 7 dni
  2. Leki przeciwnowotworowe i cytotoksyczne o działaniu mielosupresyjnym: ≥ 14 dni
  3. Immunoterapie (w tym przeciwciała, interleukiny, interferony itp.): ≥ 21 dni
  4. Adopcyjne terapie komórkowe (w tym zmodyfikowane limfocyty T, szczepionki itp.): ≥ 42 dni
  5. Wlew autologicznych komórek macierzystych (wspomagający, bez kondycjonowania): ≥ 21 dni
  6. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych (z kondycjonowaniem): ≥ 42 dni
  7. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego: ≥ 84 dni
  8. Ogniskowe promieniowanie wiązki zewnętrznej (np. ograniczone miejsca choroby): ≥ 14 dni
  9. Silne promieniowanie wiązki zewnętrznej (np. całe płuco lub brzuch): ≥ 42 dni
  10. Terapia radiofarmaceutyczna (np. przeciwciało znakowane radioaktywnie lub MIBG): ≥ 42 dni

• Odpowiednia czynność wątroby (w ciągu 28 dni przed C1D1), definiowana jako:

  1. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) dla placówki; pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl (51 μmol/l);
  2. aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (lub < 5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
  3. Albumina ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l).
• Prawidłowa czynność nerek (w ciągu 28 dni przed C1D1) określała maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy dla wieku i płci określone poniżej. Kwalifikują się pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów podanych w Tabeli 3, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub bezwzględny GFR (radioizotop lub jotalaminian) ≥ 85 ml/min.

Wiek od 1 miesiąca do < 6 miesięcy: maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl), mężczyźni: 0,4; Kobiety: 0,4 Wiek od 6 miesięcy do < 1 roku: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 0,5; Kobiety: 0,5 Wiek od 1 do < 2 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 0,6; Kobiety: 0,6 Wiek od 2 do < 6 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 0,8; Kobiety: 0,8 Wiek od 6 do < 10 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 1; Kobiety: 1 Wiek od 10 do < 13 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 1,2; Kobiety: 1,2 Wiek od 13 do < 16 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL), Mężczyźni: 1,5; Kobieta: 1,4

≥ 16 lat: maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl), mężczyźni: 1,7; Kobieta: 1,4 Tabela 3. Wartości progowe kreatyniny w tej tabeli wyprowadzono ze wzoru Schwartza do szacowania GFR Schwartz i in. J. Peds, 106:522, 1985) wykorzystując dane dotyczące długości i wzrostu dzieci opublikowane przez CDC.

• Odpowiednia czynność hematologiczna (w ciągu 7 dni przed C1D1), zdefiniowana jako:

  1. płytki krwi ≥100 000/mm3; I
  2. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/mm3. Uwaga: Pacjenci nie mogą otrzymywać transfuzji płytek krwi ani wspomagania krwiotwórczym czynnikiem wzrostu, w tym czynnikiem stymulującym kolonię granulocytów (np. filgrastym) i stymulatory płytek krwi (np. romiplostym) przez co najmniej 7 dni przed wykazaniem odpowiedniej czynności hematologicznej. Pacjenci ze stwierdzonym naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór złośliwy są zwolnieni z powyższych wymagań dotyczących liczenia, ale należy to omówić ze sponsorem.
• Fosokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN.
• Odpowiednie ustąpienie toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem co najmniej do stopnia 1 według CTCAE wersja 5.0. Wyjątkiem są łysienie i neuropatia obwodowa stopnia ≤ 2.
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody kontroli urodzeń, w tym medycznie akceptowanej metody barierowej lub antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) przez czas trwania badania. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń do miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku kobiet i 3 miesięcy po ostatniej dawce w przypadku mężczyzn. Mężczyźni powinni postępować w ten sam sposób w przypadku dawstwa nasienia.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

• Historia rabdomiolizy.

• Współistniejące zaburzenia oczu:

  • Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, niedrożnością żył siatkówki (RVO), czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą.
  • Pacjenci z patologią siatkówki w wywiadzie lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym tonometrią lub inną istotną patologią oka, taką jak nieprawidłowości anatomiczne zwiększające ryzyko RVO.
  • Pacjenci z erozją rogówki (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, aktywnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami poważnych stanów zapalnych powierzchni oka w wywiadzie.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na którykolwiek z nieaktywnych składników (hydroksypropylometyloceluloza, mannitol, stearynian magnezu) badanego produktu.
• Utrzymująca się aktywna biegunka wymagająca leczenia (np. loperamidem, lekiem wiążącym kwasy żółciowe, takim jak cholestyramina) w ciągu 7 dni.

• Klinicznie istotna choroba serca lub czynniki ryzyka w badaniu przesiewowym, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Jakakolwiek historia zastoinowej niewydolności serca
  2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub poniżej dolnej granicy standardu obowiązującego w placówce, w zależności od tego, która wartość jest wyższa, jak określono za pomocą skanu z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiografii przezklatkowej (TTE)
  3. QTc > 470 ms niezależnie od płci (wg wzoru Bazetta) w badaniu przesiewowym EKG (w trzech powtórzeniach EKG), w wywiadzie torsades de pointes lub wrodzonym zespołem długiego odstępu QT w wywiadzie.
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), które jest aktywne i (lub) wymaga leczenia.

• Narażenie na silne inhibitory i induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki i w trakcie leczenia (patrz załącznik A).

  • Znane silne i umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (EIACD), grejpfrut, echinacea, hybrydy grejpfruta, pummelos, owoc starfruit i pomarańcze sewilskie.
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • Preparaty/leki ziołowe (z wyjątkiem witamin), w tym między innymi:
  • Dziurawiec zwyczajny, Kava, efedryna (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, palma sabałowa, cohosh czarny i żeń-szeń.
• Do tego badania nie zostaną włączone kobiety w ciąży lub karmiące piersią, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksycznego działania leku na płód u ludzi lub działania teratogennego.