고형 종양암 환자를 위한 아부토메티닙에 대한 연구

포함 기준:

환자는 본 연구에 등록할 자격이 있으려면 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 사전 동의 시점의 연령은 ≥ 3세, ≤ 30세입니다. *18세 이상의 환자는 성인 RP2D로 치료됩니다. 18세 이상 30세 이하 환자의 누적은 전체 환자 5명 이하로 제한되며 용량 증량에는 참여하지 않습니다.
• 모든 환자 및/또는 환자의 부모 또는 법적 대리인은 서면 동의서에 서명해야 합니다. 적절한 경우 기관 지침에 따라 동의를 얻습니다.
• 16세 초과 환자의 경우 Karnofsky ≥ 50%, 16세 이하 환자의 경우 Lansky ≥ 50입니다.

• 참가자는 다음 중 하나를 갖추어야 합니다.

  1. BRAF/ARAF/CRAF 융합 또는 돌연변이, KRAS/NRAS/HRAS 변경, PTPN11 또는 SOS1/2 돌연변이 및/또는 기능 변경을 포함하되 이에 국한되지 않는 활성화 MAP 키나제 경로 변경이 있는 CNS 종양을 포함한 소아 종양의 조직학적으로 확인된 진단 NF1에서. 이는 등록 기관에서 수행되며 중앙 검토는 필요하지 않습니다.

     또는

  2. 증상이 있는 수술 불가능한 총상 신경섬유종 및 재발성/진행성 저등급 신경교종을 포함한 NF1의 임상적 또는 분자학적으로 확인된(생식세포 변화 양성) 진단을 받은 참가자는 자격이 있으며 조직/생검 확인 없이 등록할 수 있습니다.

또는 c) 재발성 시신경교종 환자는 임상적 진행(아래에 정의된 시각 장애를 포함한 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상으로 정의됨)이 있는 경우 적격합니다.

• 지난 1년 동안(검사 또는 병력에 의해) 기록된 시력(VA) 또는 시야(VF)의 악화로 정의되는 시력 악화; 또는 - 심각한 시각 장애(한쪽 또는 양쪽 눈의 시력이 연령에 비해 정상보다 0.6 logMAR[20/80, 6/24 또는 2.5/10] 이상 악화된 것으로 정의됨).

분자 검사 요구 사항: 유전자 변형(SNV 또는 융합)은 미국의 CLIA(임상 검사실 개선 개정) 실험실 또는 미국 이외의 동등하게 공인된 진단 실험실(CLIA 인증)에서 분자 검사를 사용하여 현지 검사를 통해 식별할 수 있습니다. 모든 종양 샘플(초기 진단 또는 재발 시). 다음 테스트 방식만 허용됩니다.

• 조직 기반 또는 액체 생검 NGS 또는 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR) 또는 RNA 기반 융합 검출(ARCHER 또는 기타 유사한 플랫폼).

연구 참여 전이나 도중 어느 시점에서나 차세대 염기서열 분석(NGS)을 완료한 모든 참가자에 대해 보고서를 수집해야 합니다.

• 형광 현장 혼성화(FISH)
• 액체 생검 테스트를 통해 등록된 피험자의 경우; 혈액 샘플이 필요하며 등록 전에 보내야 하며 후원자가 지정한 중앙 실험실(MSKCC)에서 후향적 확인을 위해 사용되어야 합니다.
• 환자는 다음 질병 상태 기준을 충족해야 합니다.
• 고형 종양: 환자는 개정된 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 지침(버전 1.1)에 따라 측정된 측정 가능한 질병 또는 평가 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 신경모세포종 피험자는 평가 가능한 질병만 갖는 것이 허용됩니다(예: 뼈 질환만, MIBG 또는 PET로 평가 가능).
• 원발성 뇌종양: 원발성 뇌종양 환자는 적격하며 측정 가능한 질병(MRI에서 두 수직 직경의 절편 두께의 두 배 이상으로 정의됨) 또는 평가 가능한 질병(MRI에서 확인할 수 없는 질병에 대한 명확한 MRI 증거)이 있을 수 있습니다. 두 수직 직경으로 측정 가능) 또는 미만성 연수막 질환 또는 양성 CSF 세포검사 단독.
• 이용 가능한 표준 치료법이 환자에게 부적절하다고 간주되지 않는 한, 종양은 표준 치료법(종양 유형 및 질병 단계에 적합한 이전 표준 치료법 중 적어도 하나) 후에 난치성이거나 재발성/진행성입니다.

예외: 방사선학적으로 진행되거나 심각한 미용적 손상을 일으키거나 심각한 이병률을 유발하는 증상이 있고 수술이 불가능한 총상 신경섬유종이 있는 NF1 환자는 이전 MEK 억제제 노출에 관계없이 자격이 있습니다.

• 환자는 용량 수준 1 및 2 등록의 경우 체표면적(BSA) ≥ 0.67m2이어야 하며, 용량 수준 -1에 등록한 환자의 경우 BSA ≥ 0.83m2이어야 합니다.
• 환자는 손상되지 않은 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 환자는 이전에 RAF 억제제(1세대 또는 2세대) 또는 MEK 억제제로 치료를 받았지만 단독요법으로만 받았을 수 있습니다(치료에 대한 이전 반응과 관계없이).

• 환자는 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 하며 이전 요법의 최소 기간(아래 표시)을 충족해야 합니다.

  1. 골수억제 효과가 없는 것으로 알려진 항암제: ≥ 7일
  2. 골수억제 효과가 있는 것으로 알려진 항암제 및 세포독성제: ≥ 14일
  3. 면역요법(항체, 인터루킨, 인터페론 등 포함): ≥ 21일
  4. 입양 세포 요법(변형 T 세포, 백신 등 포함): ≥ 42일
  5. 자가 줄기 세포 주입(부스트, 컨디셔닝 없음): ≥ 21일
  6. 자가 줄기세포 이식(컨디셔닝 포함): ≥ 42일
  7. 동종 골수 이식: ≥ 84일
  8. 초점 외부 빔 방사선(예: 제한된 질병 부위): ≥ 14일
  9. 상당한 외부 빔 방사선(예: 전체 폐 또는 복부): ≥ 42일
  10. 방사성의약품 치료(예: 방사성 표지 항체 또는 MIBG): ≥ 42일

• 다음과 같이 정의되는 적절한 간 기능(C1D1 이전 28일 이내):

  1. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 해당 기관의 정상 상한치(ULN) 길버트 증후군 환자는 총 빌리루빈이 3.0mg/dL(51μmole/L) 미만인 경우 등록할 수 있습니다.
  2. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) ≤ 2.5 × ULN(또는 간 전이 환자의 경우 < 5x ULN)
  3. 알부민 ≥ 3.0g/dL(451μmol/L).
• 적절한 신장 기능(C1D1 이전 28일 이내)은 아래에 정의된 연령 및 성별에 따른 최대 혈청 크레아티닌을 정의합니다. 표 3의 기준은 충족하지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 절대 GFR(방사성 동위원소 또는 요오탈라메이트) ≥ 85ml/min인 환자가 적합합니다.

1개월 ~ 6개월 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 0.4; 여성: 0.4 6개월~1세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 0.5; 여성: 0.5 1~2세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 0.6; 여성: 0.6 2세 ~ 6세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 0.8; 여성: 0.8 6~10세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 1; 여성: 1 10~13세: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 1.2; 여성: 1.2 13세~16세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 1.5; 여성: 1.4

≥ 16세: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL), 남성: 1.7; 여성: 1.4 표 3. 이 표의 크레아티닌 역치 값은 Schwartz 등의 GFR 추정을 위한 Schwartz 공식에서 파생되었습니다. J. Peds, 106:522, 1985) CDC에서 발표한 아동 키 데이터를 활용합니다.

• 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능(C1D1 발생 전 7일 이내):

  1. 혈소판 ≥100,000/mm3; 그리고
  2. 절대호중구수(ANC) ≥ 1000/mm3. 참고: 환자는 혈소판 수혈이나 과립구 집락 자극 인자(예: 필그라스팀(filgrastim) 및 혈소판 자극제(예: 적절한 혈액학적 기능을 입증하기 전 최소 7일 동안 romiplostim)을 투여합니다. 악성 골수 침윤이 있는 것으로 알려진 환자는 위의 카운트 요구 사항에서 면제되지만 의뢰자와 논의해야 합니다.
• 크레아틴 포스포키나제(CPK) ≤ 2.5 x ULN.
• 이전 치료와 관련된 독성으로부터 CTCAE v 5.0에 따라 최소 1등급으로 적절하게 회복됩니다. 탈모증과 말초 신경병증 등급이 2등급 이하인 경우는 예외입니다.
• 가임 남성 또는 여성은 연구 기간 동안 의학적으로 허용되는 장벽 또는 피임 방법(예: 남성 또는 여성용 콘돔)을 포함하여 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성 환자의 경우 마지막 투여 후 1개월, 남성 환자의 경우 마지막 투여 후 3개월까지 금욕이 허용되는 피임 방법입니다. 남성 환자도 정자 기증 시 동일한 방향을 따라야 합니다.

제외 기준:

다음 제외 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 본 연구에 등록할 자격이 없습니다.

• 횡문근융해증의 역사.

• 동시 안구 장애:

  • 녹내장 병력, 망막정맥폐쇄(RVO) 병력, 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병을 포함한 RVO 소인이 있는 환자.
  • 망막 병리 병력이 있거나 RVO의 위험 인자로 간주되는 눈에 보이는 망막 병리의 증거가 있는 환자, 안압계로 측정한 안압 > 21mmHg, 또는 RVO 위험을 증가시키는 해부학적 이상과 같은 기타 중요한 안구 병리학이 있는 환자.
  • 각막 침식(각막 상피의 불안정성), 각막 변성, 활성 또는 재발성 각막염 및 기타 심각한 안구 표면 염증 상태의 병력이 있는 환자.
• 임상시험용 제품의 불활성 성분(히드록시프로필메틸셀룰로오스, 만니톨, 스테아르산 마그네슘)에 과민증 병력이 있는 환자.
• 7일 이내에 약물(예: 로페라미드, 콜레스티라민과 같은 담즙산 격리제)이 필요한 지속적인 활성 설사.

• 다음 중 하나를 포함하여 선별검사 시 임상적으로 유의미한 심장 질환 또는 위험 요인:

  1. 울혈성 심부전의 병력
  2. 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔 또는 경흉부 심장초음파(TTE)에 의해 결정된 기관 표준 하한 중 더 높은 값 미만
  3. QTc > 470msec(Bazett 공식 사용) ECG 선별 검사(3회 ECG 사용), Torsades de Pointes 병력 또는 선천성 긴 QT 증후군 병력.
• 활동성 및/또는 치료가 필요한 B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염이 알려진 경우.

• 첫 번째 투여 전 14일 이내 및 치료 과정 동안 강력한 CYP3A4 억제제 및 유도제에 노출(부록 A 참조).

  • 효소 유도 항경련제(EIACD), 자몽, 에키네시아, 자몽 잡종, 푸멜로, 스타프루트 및 세비야 오렌지를 포함하여 CYP3A4/5의 강력하고 중간 정도의 유도제 또는 억제제로 알려져 있습니다.
  • 치료 지수가 좁은 CYP3A4/5 기질.
  • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 약초 제제/의약품(비타민 제외):
  • 세인트 존스 워트, 카바, 마황(마황), 은행나무 빌로바, 디하이드로에피안드로스테론
  • (DHEA), 요힘베, 쏘팔메토, 블랙 코호시 및 인삼.
• 임신 또는 모유 수유 여성은 인간 태아 또는 기형 유발 독성에 관한 이용 가능한 정보가 아직 없기 때문에 이 연구에 포함되지 않습니다.