Een onderzoek naar avumetinib voor mensen met solide tumorkanker

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

• Leeftijd ≥ 3 jaar en ≤ 30 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. *Patiënten ouder dan 18 jaar worden behandeld op de RP2D voor volwassenen. De opbouw voor patiënten > 18 en ≤ 30 jaar zal in totaal beperkt zijn tot niet meer dan 5 patiënten en zal niet deelnemen aan de dosisescalatie.
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens institutionele richtlijnen.
• Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar.

• Deelnemers moeten over een van de volgende zaken beschikken:

  1. Histologisch bevestigde diagnose van een pediatrische tumor, waaronder CZS-tumoren met activerende veranderingen in de MAP-kinaseroute, inclusief maar niet beperkt tot BRAF/ARAF/CRAF-fusies of -mutaties, KRAS/NRAS/HRAS-veranderingen, PTPN11- of SOS1/2-mutaties en/of veranderingen in functieverlies in NF1. Dit wordt uitgevoerd bij de inschrijvende instelling en centrale beoordeling is niet vereist.

     OF

  2. Deelnemers met een klinische of moleculair bevestigde (positieve kiemlijnverandering) diagnose van NF1 met symptomatische inoperabele plexiforme neurofibromen en recidiverende/progressieve laaggradige gliomen komen in aanmerking en kunnen zich inschrijven zonder bevestiging van weefsel/biopsie.

OF c) Patiënten met recidiverende gliomen van de optische baan komen in aanmerking als zij klinische progressie vertonen (gedefinieerd als nieuwe of verergerende neurologische symptomen, waaronder visuele dysfunctie, zoals hieronder gedefinieerd):

• Visuele verslechtering, gedefinieerd als verslechtering van de gezichtsscherpte (VA) of gezichtsvelden (VF) gedocumenteerd in het afgelopen jaar (door onderzoek of anamnese); OF - Significante visuele disfunctie (gedefinieerd als VA slechter dan normaal voor de leeftijd met 0,6 logMAR [20/80, 6/24 of 2,5/10] of meer in één of beide ogen).

Vereisten voor moleculaire tests: Genetische veranderingen (SNV's of fusies) kunnen worden geïdentificeerd door middel van lokale tests in een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-laboratorium in de VS of een gelijkwaardig geaccrediteerd diagnostisch laboratorium buiten de Verenigde Staten (VS) (CLIA-gecertificeerd) met behulp van moleculaire tests op eventuele tumormonsters (hetzij bij de initiële diagnose, hetzij bij herhaling). Alleen de volgende testmodaliteiten zijn toegestaan:

• Op weefsel gebaseerde of vloeibare biopsie NGS of kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) of op RNA gebaseerde fusiedetectie (ARCHER of een ander vergelijkbaar platform).

De rapporten moeten worden verzameld voor alle deelnemers die Next Generation Sequencing (NGS) hebben voltooid op enig moment voorafgaand aan of tijdens deelname aan het onderzoek

• Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
• Voor proefpersonen die zijn ingeschreven voor een vloeibare biopsietest; Bloedmonsters zijn vereist en moeten voorafgaand aan de inschrijving worden verzonden en worden gebruikt voor bevestiging achteraf in het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium (MSKCC).
• Patiënten moeten aan de volgende ziektestatuscriteria voldoen:
• Solide tumor: Patiënten moeten ofwel een meetbare ziekte hebben zoals gemeten door de herziene richtlijn Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.1), ofwel een evalueerbare ziekte.
• Neuroblastoompatiënten mogen alleen een evalueerbare ziekte hebben (bijvoorbeeld alleen botziekte, evalueerbaar met MIBG of PET).
• Primaire hersentumoren: Patiënten met primaire hersentumoren komen in aanmerking en kunnen ofwel een meetbare ziekte hebben (gedefinieerd als ten minste gelijk aan of groter dan tweemaal de plakdikte in twee loodrechte diameters op MRI) OF een evalueerbare ziekte (duidelijk MRI-bewijs van ziekte die mogelijk niet wordt aangetoond). meetbaar in twee loodrechte diameters) OF diffuse leptomeningeale ziekte OF alleen positieve CSF-cytologie.
• De tumor is refractair of recidiverend/progressief na standaardtherapie (minstens één eerdere standaardtherapie die geschikt is voor het tumortype en het stadium van de ziekte), tenzij de beschikbare standaardtherapieën voor de patiënt ontoereikend worden geacht.

Uitzondering: NF1-patiënten met symptomatische en inoperabele plexiforme neurofibromen die radiografisch progressief zijn of aanzienlijke cosmetische misvormingen veroorzaken of aanzienlijke morbiditeit veroorzaken, komen in aanmerking, ongeacht eerdere blootstelling aan MEK-remmers

• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) ≥ 0,67 m2 hebben voor deelname aan dosisniveau 1 en 2) en BSA ≥ 0,83 m2 voor patiënten die zich inschrijven op dosisniveau -1.
• Patiënten moeten intacte capsules kunnen doorslikken.
• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met een RAF-remmer (eerste of tweede generatie) of MEK-remmer, maar alleen als monotherapie (ongeacht de eerdere respons op de therapie).

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voldoen aan de minimale duur (hieronder weergegeven) van eerdere therapie.

  1. Antikankermiddelen waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn: ≥ 7 dagen
  2. Antikanker- en cytotoxische middelen waarvan bekend is dat ze myelosuppressief zijn: ≥ 14 dagen
  3. Immunotherapieën (inclusief antilichamen, interleukinen, interferonen, enz.): ≥ 21 dagen
  4. Adoptieve cellulaire therapieën (inclusief gemodificeerde T-cellen, vaccins, enz.): ≥ 42 dagen
  5. Autologe stamcelinfusie (boost, geen conditionering): ≥ 21 dagen
  6. Autologe stamceltransplantatie (met conditionering): ≥ 42 dagen
  7. Allogene beenmergtransplantatie: ≥ 84 dagen
  8. Focale externe straling (bijv. beperkte ziektelocaties): ≥ 14 dagen
  9. Aanzienlijke straling van buitenaf (bijv. hele long of buik): ≥ 42 dagen
  10. Radiofarmaceutische therapie (bijv. radioactief gemerkt antilichaam of MIBG): ≥ 42 dagen

• Adequate leverfunctie (binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1), gedefinieerd als:

  1. totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling; patiënten met het Gilbert-syndroom kunnen zich inschrijven als het totale bilirubine < 3,0 mg/dl (51 μmol/l) is;
  2. alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (of < 5x ULN bij patiënten met levermetastasen)
  3. Albumine ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l).
• Een adequate nierfunctie (binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1) definieerde een maximale serumcreatinine voor leeftijd en geslacht, zoals hieronder gedefinieerd. Patiënten die niet voldoen aan de criteria in Tabel 3, maar een 24-uurs creatinineklaring of absolute GFR (radio-isotoop of iothalamaat) ≥ 85 ml/min hebben, komen in aanmerking.

Leeftijd 1 maand tot < 6 maanden: Maximaal serumcreatinine (mg/dl), mannelijk: 0,4; Vrouw: 0,4 Leeftijd 6 maanden tot < 1 jaar: Maximaal serumcreatinine (mg/dl), Man: 0,5; Vrouw: 0,5 Leeftijd 1 tot < 2 jaar: Maximaal serumcreatinine (mg/dl), Man: 0,6; Vrouw: 0,6 Leeftijd 2 tot < 6 jaar: maximale serumcreatinine (mg/dl), man: 0,8; Vrouw: 0,8 Leeftijd 6 tot < 10 jaar: Maximaal serumcreatinine (mg/dl), Man: 1; Vrouw: 1 Leeftijd 10 tot < 13 jaar: maximale serumcreatinine (mg/dl), man: 1,2; Vrouw: 1,2 Leeftijd 13 tot < 16 jaar: maximale serumcreatinine (mg/dl), man: 1,5; Vrouw: 1,4

≥ 16 jaar: Maximaal serumcreatinine (mg/dl), man: 1,7; Vrouw: 1,4 Tabel 3. De drempelwaarden voor creatinine in deze tabel zijn afgeleid van de Schwartz-formule voor het schatten van de GFR. Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevens over de lengte en gestalte van kinderen gepubliceerd door de CDC.

• Adequate hematologische functie (binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1), gedefinieerd als:

  1. bloedplaatjes ≥100.000/mm3; En
  2. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3. Let op: Patiënten mogen geen transfusies van bloedplaatjes krijgen, noch ondersteuning van hematopoëtische groeifactoren, inclusief granulocytkoloniestimulerende factor (bijv. filgrastim) en bloedplaatjesstimulatoren (bijv. romiplostim) gedurende ten minste 7 dagen voordat een adequate hematologische functie wordt aangetoond. Patiënten met bekende kwaadaardige beenmerginfiltratie zijn vrijgesteld van de bovenstaande tellingsvereisten, maar moeten met de sponsor worden besproken.
• Creatinefosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Voldoende herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste graad 1 volgens CTCAE v 5.0. Uitzonderingen zijn onder meer alopecia en perifere neuropathie graad ≤ 2.
• Mannen of vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode, inclusief een medisch aanvaarde barrière- of anticonceptiemethode (bijvoorbeeld een mannen- of vrouwencondoom) voor de duur van het onderzoek. Onthouding is een aanvaardbare anticonceptiemethode tot één maand na de laatste dosis voor vrouwelijke patiënten en tot drie maanden na de laatste dosis voor mannelijke patiënten. Mannelijke patiënten moeten dezelfde richting volgen voor spermadonatie.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

• Geschiedenis van rabdomyolyse.

• Gelijktijdige oogaandoeningen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten met tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van cornea-erosie (instabiliteit van het cornea-epitheel), cornea-degeneratie, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontstekingsaandoeningen van het oogoppervlak.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor één van de inactieve ingrediënten (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct.
• Aanhoudende actieve diarree waarvoor medicatie nodig is (bijv. loperamide, galzuurbindende hars zoals cholestyramine) binnen 7 dagen.

• Klinisch significante hartziekte of risicofactoren bij screening, waaronder een van de volgende:

  1. Elke voorgeschiedenis van congestief hartfalen
  2. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% of onder de ondergrens van de institutionele standaard, afhankelijk van welke waarde hoger is, zoals bepaald door multiple gated acquisition (MUGA)-scan of transthoracale echocardiografie (TTE)
  3. QTc > 470 msec, ongeacht geslacht (met behulp van de Bazett-formule) op screening-ECG (met behulp van drievoudige ECG's), voorgeschiedenis van Torsades de Pointes of een voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom.
• Bekende infectie met hepatitis B, hepatitis C of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die actief is en/of therapie vereist.

• Blootstelling aan sterke CYP3A4-remmers en -inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis en tijdens de behandeling (zie bijlage A).

  • Bekende sterke en matige inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder enzyminducerende anticonvulsieve geneesmiddelen (EIACD's), grapefruit, echinacea, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen.
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index.
  • Kruidenpreparaten/medicijnen (behalve vitamines), waaronder, maar niet beperkt tot:
  • Sint-Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, zilverkaars en ginseng.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet aan dit onderzoek deelnemen omdat er nog geen informatie beschikbaar is over menselijke foetale of teratogene toxiciteiten.