Eine Studie zu Avutometinib für Menschen mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Alter ≥ 3 Jahre und ≤ 30 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung. *Patienten über 18 Jahre werden im RP2D für Erwachsene behandelt. Die Rückstellung für Patienten > 18 und ≤ 30 Jahre ist auf insgesamt nicht mehr als 5 Patienten begrenzt und nimmt nicht an der Dosiserhöhung teil.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre.

• Die Teilnehmer müssen über eine der folgenden Voraussetzungen verfügen:

  1. Histologisch bestätigte Diagnose eines pädiatrischen Tumors, einschließlich ZNS-Tumoren mit aktivierenden MAP-Kinase-Signalwegveränderungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf BRAF/ARAF/CRAF-Fusionen oder -Mutationen, KRAS/NRAS/HRAS-Veränderungen, PTPN11- oder SOS1/2-Mutationen und/oder Funktionsverlustveränderungen in NF1. Dies wird an der einschreibenden Institution durchgeführt und eine zentrale Überprüfung ist nicht erforderlich.

     ODER

  2. Teilnehmer mit einer klinisch oder molekular bestätigten (Keimbahnveränderung positiv) Diagnose von NF1 mit symptomatischen inoperablen plexiformen Neurofibromen und rezidivierenden/progressiven niedriggradigen Gliomen sind teilnahmeberechtigt und können sich ohne Gewebe-/Biopsiebestätigung anmelden.

ODER c) Patienten mit rezidivierenden Gliomen der Sehbahn sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen eine klinische Progression vorliegt (definiert als neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome, einschließlich Sehstörungen, wie unten definiert):

• Sehverschlechterung, definiert als Verschlechterung der Sehschärfe (VA) oder des Gesichtsfeldes (VF), dokumentiert im vergangenen Jahr (durch Untersuchung oder Anamnese); ODER - Erhebliche Sehstörung (definiert als VA, die in einem oder beiden Augen um 0,6 logMAR [20/80, 6/24 oder 2,5/10] oder mehr schlechter als normal für das Alter ist).

Anforderungen an molekulare Tests: Genetische Veränderungen (SNVs oder Fusionen) können durch lokale Tests in einem CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) in den USA oder einem gleichwertig akkreditierten Diagnoselabor außerhalb der USA (CLIA-zertifiziert) mithilfe molekularer Tests identifiziert werden auf allen Tumorproben (entweder bei der Erstdiagnose oder beim Wiederauftreten). Es sind ausschließlich folgende Testmodalitäten zulässig:

• Gewebebasierte oder Flüssigbiopsie, NGS oder quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR) oder RNA-basierter Fusionsnachweis (ARCHER oder eine andere ähnliche Plattform).

Die Berichte sollten für alle Teilnehmer erfasst werden, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor oder während der Studienteilnahme das Next Generation Sequencing (NGS) abgeschlossen haben

• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
• Für Probanden, die an einem Flüssigbiopsietest teilnehmen; Blutproben sind erforderlich und sollten vor der Einschreibung verschickt und zur nachträglichen Bestätigung im vom Sponsor benannten Zentrallabor (MSKCC) verwendet werden.
• Patienten müssen die folgenden Krankheitsstatuskriterien erfüllen:
• Solider Tumor: Die Patienten müssen entweder eine messbare Erkrankung gemäß der überarbeiteten RECIST-Leitlinie (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Version 1.1) oder eine auswertbare Erkrankung haben.
• Neuroblastom-Patienten dürfen nur eine auswertbare Krankheit haben (z. B. nur eine Knochenerkrankung, auswertbar durch MIBG oder PET).
• Primäre Hirntumoren: Patienten mit primären Hirntumoren kommen in Frage und können entweder eine messbare Erkrankung (definiert als mindestens gleich oder größer als das Doppelte der Schichtdicke in zwei senkrechten Durchmessern im MRT) ODER eine auswertbare Erkrankung (eindeutiger MRT-Beweis einer Erkrankung, die möglicherweise nicht vorliegt) haben messbar in zwei senkrechten Durchmessern) ODER diffuse leptomeningeale Erkrankung ODER positive Liquorzytologie allein.
• Der Tumor ist nach einer Standardtherapie (mindestens eine vorherige Standardtherapie, die für die Tumorart und das Krankheitsstadium geeignet ist) refraktär oder rezidiviert/progredient, es sei denn, die verfügbaren Standardtherapien werden für den Patienten als unzureichend erachtet.

Ausnahme: NF1-Patienten mit symptomatischen und inoperablen plexiformen Neurofibromen, die radiologisch fortschreitend sind oder erhebliche kosmetische Entstellungen oder erhebliche Morbidität verursachen, sind unabhängig von einer früheren MEK-Inhibitor-Exposition teilnahmeberechtigt

• Patienten müssen eine Körperoberfläche (BSA) ≥ 0,67 m2 für die Aufnahme in die Dosisstufen 1 und 2 und eine BSA ≥ 0,83 m2 für Patienten haben, die in die Dosisstufe -1 aufgenommen werden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, intakte Kapseln zu schlucken.
• Patienten haben möglicherweise zuvor eine Behandlung mit einem RAF-Hemmer (1. oder 2. Generation) oder MEK-Hemmer erhalten, jedoch nur als Monotherapie (unabhängig vom vorherigen Ansprechen auf die Therapie).

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben und die Mindestdauer (siehe unten) der vorherigen Therapie eingehalten haben.

  1. Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind: ≥ 7 Tage
  2. Krebsmedikamente und Zytostatika, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken: ≥ 14 Tage
  3. Immuntherapien (einschließlich Antikörper, Interleukine, Interferone usw.): ≥ 21 Tage
  4. Adoptive Zelltherapien (einschließlich modifizierter T-Zellen, Impfstoffe usw.): ≥ 42 Tage
  5. Autologe Stammzellinfusion (Boost, keine Konditionierung): ≥ 21 Tage
  6. Autologe Stammzelltransplantation (mit Konditionierung): ≥ 42 Tage
  7. Allogene Knochenmarktransplantation: ≥ 84 Tage
  8. Fokale externe Strahlenbestrahlung (z. B. begrenzte Krankheitsherde): ≥ 14 Tage
  9. Erhebliche externe Strahlung (z.B. ganze Lunge oder Bauch): ≥ 42 Tage
  10. Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper oder MIBG): ≥ 42 Tage

• Angemessene Leberfunktion (innerhalb von 28 Tagen vor C1D1), definiert als:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Einrichtung; Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich einschreiben, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (51 μmol/l) ist;
  2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (oder < 5x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  3. Albumin ≥ 3,0 g/dl (451 μmol/l).
• Eine ausreichende Nierenfunktion (innerhalb von 28 Tagen vor C1D1) definierte ein maximales Serumkreatinin für das unten definierte Alter und Geschlecht. Patienten, die die Kriterien in Tabelle 3 nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder eine absolute GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 85 ml/min haben, sind berechtigt.

Alter 1 Monat bis < 6 Monate: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), männlich: 0,4; Weiblich: 0,4 Alter 6 Monate bis < 1 Jahr: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Männlich: 0,5; Weiblich: 0,5 Alter 1 bis < 2 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Mann: 0,6; Weiblich: 0,6 Alter 2 bis < 6 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Mann: 0,8; Weiblich: 0,8 Alter 6 bis < 10 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Mann: 1; Weiblich: 1 Alter 10 bis < 13 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Mann: 1,2; Frauen: 1,2 Alter 13 bis < 16 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), Männer: 1,5; Weiblich: 1,4

≥ 16 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl), männlich: 1,7; Weiblich: 1,4 Tabelle 3. Die Kreatinin-Grenzwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR Schwartz et al. abgeleitet. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung von vom CDC veröffentlichten Daten zur Länge und Statur von Kindern.

• Angemessene hämatologische Funktion (innerhalb von 7 Tagen vor C1D1), definiert als:

  1. Blutplättchen ≥100.000/mm3; Und
  2. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3. Hinweis: Patienten erhalten möglicherweise keine Blutplättchentransfusionen oder Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, einschließlich Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (z. B. Filgrastim) und Blutplättchenstimulatoren (z. B. Romiplostim) für mindestens 7 Tage, bevor eine ausreichende hämatologische Funktion nachgewiesen wird. Patienten mit bekannter bösartiger Knochenmarkinfiltration sind von den oben genannten Zählanforderungen ausgenommen, sollten jedoch mit dem Sponsor besprochen werden.
• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Ausreichende Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen auf mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad ≤ 2.
• Männer oder Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial müssen zustimmen, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung bis einen Monat nach der letzten Dosis für weibliche Patienten und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis für männliche Patienten. Männliche Patienten sollten bei der Samenspende die gleiche Vorgehensweise befolgen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen:

• Geschichte der Rhabdomyolyse.

• Gleichzeitige Augenerkrankungen:

  • Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, einem Netzhautvenenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte und prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und unkontrolliertem Diabetes.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte einer Netzhautpathologie oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, einem Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen mittels Tonometrie, oder einer anderen signifikanten Augenpathologie, wie z. B. anatomischen Anomalien, die das RVO-Risiko erhöhen.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder wiederkehrender Keratitis und anderen Formen schwerwiegender entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Inhaltsstoffe (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannitol, Magnesiumstearat) des Prüfpräparats.
• Anhaltender aktiver Durchfall, der innerhalb von 7 Tagen eine medikamentöse Behandlung (z. B. Loperamid, Gallensäurekomplexbildner wie Cholestyramin) erfordert.

• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder Risikofaktoren beim Screening, einschließlich einer der folgenden:

  1. Jede Vorgeschichte von Herzinsuffizienz
  2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder unter der institutionellen Standarduntergrenze, je nachdem, welcher Wert höher ist, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder transthorakale Echokardiographie (TTE)
  3. QTc > 470 ms, unabhängig vom Geschlecht (unter Verwendung der Bazett-Formel), im Screening-EKG (unter Verwendung von dreifachen EKGs), in der Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder in der Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms.
• Bekannte Hepatitis-B-, Hepatitis-C- oder humane Immundefizienz-Virus-Infektion (HIV), die aktiv ist und/oder einer Therapie bedarf.

• Exposition gegenüber starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis und im Verlauf der Therapie (siehe Anhang A).

  • Bekannte starke und mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich enzyminduzierender Antikonvulsiva (EIACDs), Grapefruit, Echinacea, Grapefruithybriden, Pummelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen.
  • Substrate von CYP3A4/5 mit enger therapeutischer Breite.
  • Kräuterpräparate/Medikamente (außer Vitaminen), einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Traubensilberkerze und Ginseng.
• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen zu fetalen oder teratogenen Toxizitäten beim Menschen vorliegen.