Um estudo de Avutometinibe para pessoas com câncer de tumor sólido

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para se inscrever neste estudo:

• Idade ≥ 3 anos e ≤ 30 anos no momento do consentimento informado. *Pacientes maiores de 18 anos serão tratados no RP2D adulto. O acúmulo para pacientes >18 e ≤ 30 anos será limitado a não mais que 5 pacientes no total e não participará do escalonamento da dose.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O parecer favorável, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade.

• Os participantes devem ter um dos seguintes:

  1. Diagnóstico confirmado histologicamente de um tumor pediátrico, incluindo tumores do SNC com alterações da via de ativação da MAP quinase, incluindo, entre outros, fusões ou mutações BRAF/ARAF/CRAF, alterações KRAS/NRAS/HRAS, mutações PTPN11 ou SOS1/2 e/ou alterações de perda de função na NF1. Isso será realizado na instituição inscrita e a revisão central não é necessária.

     OU

  2. Participantes com diagnóstico clínico ou molecularmente confirmado (alteração da linha germinativa positiva) de NF1 com neurofibromas plexiformes inoperáveis ​​sintomáticos e gliomas recorrentes/progressivos de baixo grau são elegíveis e podem se inscrever sem confirmação de tecido/biópsia.

OU c) Pacientes com gliomas recorrentes da via óptica são elegíveis se apresentarem progressão clínica (definida como sintomas neurológicos novos ou agravados, incluindo disfunção visual, conforme definido abaixo):

• Piora visual, definida como piora da acuidade visual (AV) ou campos visuais (FV) documentada no último ano (por exame ou história); OU - Disfunção visual significativa (definida como AV pior que o normal para a idade em 0,6 logMAR [20/80, 6/24 ou 2,5/10] ou mais em um ou ambos os olhos).

Requisitos de testes moleculares: Alterações genéticas (SNVs ou fusões) podem ser identificadas através de testes locais em um laboratório Clinical Laboratory Improvement Improvements (CLIA) nos EUA ou em um laboratório de diagnóstico credenciado de forma equivalente fora dos Estados Unidos (EUA) (certificado CLIA) usando ensaios moleculares em quaisquer amostras de tumor (seja no diagnóstico inicial ou na recorrência). Somente as seguintes modalidades de teste são permitidas:

• NGS de biópsia baseada em tecido ou líquida ou reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) ou detecção de fusão baseada em RNA (ARCHER ou outra plataforma semelhante).

Os relatórios devem ser coletados para todos os participantes que completaram o Sequenciamento de Próxima Geração (NGS) em qualquer ponto antes ou durante a participação no estudo

• Hibridização in situ por fluorescência (FISH)
• Para indivíduos inscritos por teste de biópsia líquida; amostras de sangue serão necessárias e deverão ser enviadas antes da inscrição e usadas para confirmação retrospectiva no laboratório central designado pelo Patrocinador (MSKCC).
• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios de estado da doença:
• Tumor sólido: os pacientes devem ter doença mensurável conforme medido pela diretriz revisada dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1) ou doença avaliável.
• Indivíduos com neuroblastoma podem ter apenas doença avaliável (por exemplo, apenas doença óssea, avaliável por MIBG ou PET).
• Tumores cerebrais primários: Pacientes com tumores cerebrais primários são elegíveis e podem ter doença mensurável (definida como pelo menos igual ou maior que duas vezes a espessura do corte em dois diâmetros perpendiculares na ressonância magnética) OU doença avaliável (evidência clara de doença na ressonância magnética que pode não ser mensurável em dois diâmetros perpendiculares) OU doença leptomeníngea difusa OU citologia positiva apenas no LCR.
• O tumor é refratário ou recorrente/progressivo após a terapia padrão (pelo menos uma terapia padrão anterior apropriada para o tipo de tumor e estágio da doença), a menos que as terapias padrão disponíveis sejam consideradas inadequadas para o paciente.

Exceção: pacientes com NF1 com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis ​​que são radiograficamente progressivos ou que causam desfiguração cosmética significativa ou que causam morbidade significativa são elegíveis independentemente da exposição prévia ao inibidor de MEK

• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (ASC) ≥ 0,67 m2 para inscrição nos níveis de dose 1 e 2) e ASC ≥ 0,83 m2 para pacientes inscritos no nível de dose -1.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas intactas.
• Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio com um inibidor de RAF (1ª ou 2ª geração) ou inibidor de MEK, mas apenas como monoterapia (independentemente da resposta anterior à terapia).

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores e cumprir as durações mínimas (mostradas abaixo) da terapia anterior.

  1. Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores: ≥ 7 dias
  2. Agentes anticancerígenos e citotóxicos conhecidos por serem mielossupressores: ≥ 14 dias
  3. Imunoterapias (incluindo anticorpos, interleucinas, interferons, etc.): ≥ 21 dias
  4. Terapias celulares adotivas (incluindo células T modificadas, vacinas, etc.): ≥ 42 dias
  5. Infusão de células-tronco autólogas (reforço, sem condicionamento): ≥ 21 dias
  6. Transplante autólogo de células-tronco (com condicionamento): ≥ 42 dias
  7. Transplante alogênico de medula óssea: ≥ 84 dias
  8. Radiação de feixe externo focal (por exemplo, locais limitados de doença): ≥ 14 dias
  9. Radiação de feixe externo substancial (por ex. pulmão inteiro ou abdômen): ≥ 42 dias
  10. Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado ou MIBG): ≥ 42 dias

• Função hepática adequada (dentro de 28 dias antes de C1D1), definida como:

  1. bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior da normalidade (LSN) da instituição; pacientes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se bilirrubina total < 3,0 mg/dL (51 μmol/L);
  2. alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN (ou <5x LSN em pacientes com metástases hepáticas)
  3. Albumina ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L).
• A função renal adequada (dentro de 28 dias antes de C1D1) definiu uma creatinina sérica máxima para idade e sexo definidos abaixo. Pacientes que não atendem aos critérios da Tabela 3, mas têm depuração de creatinina em 24 horas ou TFG absoluta (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 85ml/min são elegíveis.

Idade 1 mês a < 6 meses: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 0,4; Feminino: 0,4 Idade 6 meses a < 1 ano: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 0,5; Feminino: 0,5 Idade 1 a < 2 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 0,6; Feminino: 0,6 Idade 2 a < 6 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 0,8; Feminino: 0,8 Idade 6 a < 10 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 1; Feminino: 1 Idade 10 a < 13 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 1,2; Feminino: 1,2 Idade 13 a < 16 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 1,5; Feminino: 1,4

≥ 16 anos: Creatinina Sérica Máxima (mg/dL), Masculino: 1,7; Feminino: 1,4 Tabela 3. Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.

• Função hematológica adequada (dentro de 7 dias antes de C1D1), definida como:

  1. plaquetas ≥100.000/mm3; e
  2. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3. Nota: Os pacientes não podem receber transfusões de plaquetas nem suporte de fator de crescimento hematopoiético, incluindo fator estimulador de colônias de granulócitos (por exemplo, filgrastim) e estimuladores de plaquetas (por ex. romiplostim) por pelo menos 7 dias antes de demonstrar função hematológica adequada. Pacientes com infiltração maligna conhecida da medula óssea estão isentos dos requisitos de contagem acima, mas devem ser discutidos com o patrocinador.
• Creatinofosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
• Recuperação adequada de toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores até pelo menos Grau 1 pelo CTCAE v 5.0. As exceções incluem alopecia e neuropatia periférica grau ≤ 2.
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade, incluindo uma barreira ou método contraceptivo clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo. A abstinência é um método anticoncepcional aceitável até um mês após a última dose para pacientes do sexo feminino e 3 meses após a última dose para pacientes do sexo masculino. Pacientes do sexo masculino devem seguir a mesma orientação para doação de esperma.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para se inscrever neste estudo:

• História de rabdomiólise.

• Distúrbios oculares concomitantes:

  • Pacientes com história de glaucoma, história de oclusão da veia retiniana (OVR), fatores predisponentes para OVR, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlada.
  • Pacientes com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível que seja considerada um fator de risco para OVR, pressão intraocular > 21 mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de OVR.
  • Pacientes com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
• Pacientes com histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes inativos (hidroxipropilmetilcelulose, manitol, estearato de magnésio) do produto sob investigação.
• Diarréia ativa contínua que requer medicação (por exemplo, loperamida, sequestrante de ácidos biliares, como colestiramina) dentro de 7 dias.

• Doença cardíaca clinicamente significativa ou fatores de risco na triagem, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva
  2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou abaixo do limite inferior do padrão institucional, o que for maior, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla controlada (MUGA) ou ecocardiografia transtorácica (ETT)
  3. QTc > 470 mseg, independentemente do sexo (usando a fórmula de Bazett) no ECG de triagem (usando ECGs em triplicado), história de Torsades de Pointes ou história de síndrome congênita do QT longo.
• Infecção conhecida por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) que está ativa e/ou requer terapia.

• Exposição a fortes inibidores e indutores do CYP3A4 nos 14 dias anteriores à primeira dose e durante o curso da terapia (ver apêndice A).

  • Indutores ou inibidores fortes e moderados conhecidos do CYP3A4/5, incluindo medicamentos anticonvulsivantes indutores de enzimas (EIACDs), toranja, equinácea, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha.
  • Substratos do CYP3A4/5 com índice terapêutico estreito.
  • Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, mas não se limitando a:
  • Erva de São João, Kava, éfedra (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona
  • (DHEA), ioimba, Saw Palmetto, cohosh preto e ginseng.
• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidades fetais ou teratogênicas humanas.