En undersøgelse af Avutometinib til mennesker med solide tumorkræfter

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at tilmelde sig denne undersøgelse:

• Alder ≥ 3 år og ≤ 30 år på tidspunktet for informeret samtykke. *Patienter over 18 år vil blive behandlet på den voksne RP2D. Optjeningen for patienter >18 og ≤ 30 år vil være begrænset til ikke mere end 5 patienter samlet og vil ikke deltage i dosisoptrapningen.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Karnofsky ≥ 50 % for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år.

• Deltagere skal have en af ​​følgende:

  1. Histologisk bekræftet diagnose af en pædiatrisk tumor inklusive CNS-tumorer med aktiverende MAP-kinase-vejændringer, herunder, men ikke begrænset til, BRAF/ARAF/CRAF-fusioner eller mutationer, KRAS/NRAS/HRAS-ændringer, PTPN11- eller SOS1/2-mutationer og/eller tab af funktionsændringer i NF1. Dette vil blive udført på den indskrivende institution, og central gennemgang er ikke påkrævet.

     ELLER

  2. Deltagere med en klinisk eller molekylært bekræftet (kimlinieændringspositiv) diagnose af NF1 med symptomatisk inoperable plexiforme neurofibromer og recidiverende/progressive lavgradige gliomer er kvalificerede og kan tilmeldes uden vævs-/biopsibekræftelse.

ELLER c) Patienter med tilbagevendende optisk pathway gliomer er berettigede, hvis de har klinisk progression (defineret som nye eller forværrede neurologiske symptomer, herunder visuel dysfunktion, som defineret nedenfor):

• Synsforværring, defineret som forværring af synsskarphed (VA) eller synsfelter (VF) dokumenteret inden for det seneste år (ved undersøgelse eller historie); ELLER - Signifikant visuel dysfunktion (defineret som VA værre end normalt for alder med 0,6 logMAR [20/80, 6/24 eller 2,5/10] eller mere i et eller begge øjne).

Krav til molekylær test: Genetiske ændringer (SNV'er eller fusioner) kan identificeres gennem lokal test i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) laboratorium i USA eller tilsvarende akkrediteret diagnostisk laboratorium uden for USA (US) (CLIA certificeret) ved at bruge molekylære assays på eventuelle tumorprøver (enten ved indledende diagnose eller recidiv). Kun følgende testmetoder er tilladt:

• Vævsbaseret eller flydende biopsi NGS eller kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) eller RNA-baseret fusionsdetektion (ARCHER eller anden lignende platform).

Rapporterne bør indsamles for alle deltagere, der har gennemført Next Generation Sequencing (NGS) på et hvilket som helst tidspunkt før eller under studiedeltagelsen

• Fluorescens in situ hybridisering (FISH)
• For forsøgspersoner, der er tilmeldt en flydende biopsitest; blodprøver vil være påkrævet og skal sendes før tilmelding og bruges til retrospektiv bekræftelse i sponsorens udpegede centrale laboratorium (MSKCC).
• Patienter skal opfylde følgende sygdomsstatuskriterier:
• Solid tumor: Patienter skal have enten målbar sygdom som målt ved den reviderede Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) guideline (version 1.1) eller evaluerbar sygdom.
• Neuroblastomindivider har kun tilladelse til at have evaluerbar sygdom (f.eks. kun knoglesygdom, evaluerbar ved MIBG eller PET).
• Primære hjernetumorer: Patienter med primære hjernetumorer er kvalificerede og kan enten have målbar sygdom (defineret som mindst lig med eller større end det dobbelte af skivetykkelsen i to vinkelrette diametre på MR) ELLER evaluerbar sygdom (klar MR-bevis for sygdom, der muligvis ikke er kan måles i to vinkelrette diametre) ELLER diffus leptomeningeal sygdom ELLER positiv CSF-cytologi alene.
• Tumor er refraktær eller tilbagevendende/progressiv efter standardbehandling (mindst én tidligere standardbehandling, der er passende for tumortype og sygdomsstadium), medmindre tilgængelige standardterapier anses for at være utilstrækkelige for patienten.

Undtagelse: NF1-patienter med symptomatiske og inoperable plexiforme neurofibromer, der er radiografisk progressive eller forårsager betydelig kosmetisk vansiring eller forårsager betydelig morbiditet, er kvalificerede uanset tidligere eksponering for MEK-hæmmere

• Patienter skal have et kropsoverfladeareal (BSA) ≥ 0,67 m2 for optagelse ved dosisniveau 1 og 2) og BSA ≥ 0,83 m2 for patienter, der indskrives på dosisniveau -1.
• Patienter skal kunne sluge intakte kapsler.
• Patienter kan have modtaget tidligere behandling med en RAF-hæmmer (1. eller 2. generation) eller MEK-hæmmer, men kun som monoterapi (uanset tidligere respons på behandlingen).

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerbehandling og overholde minimumsvarigheder (vist nedenfor) fra tidligere behandling.

  1. Anticancermidler, der ikke er kendt for at være myelosuppressive: ≥ 7 dage
  2. Anti-cancer og cytotoksiske midler kendt for at være myelosuppressive: ≥ 14 dage
  3. Immunterapier (herunder antistoffer, interleukiner, interferoner osv.): ≥ 21 dage
  4. Adoptive cellulære terapier (herunder modificerede T-celler, vacciner osv.): ≥ 42 dage
  5. Autolog stamcelleinfusion (boost, ingen konditionering): ≥ 21 dage
  6. Autolog stamcelletransplantation (med konditionering): ≥ 42 dage
  7. Allogen knoglemarvstransplantation: ≥ 84 dage
  8. Fokal ekstern strålestråling (f.eks. begrænsede sygdomssteder): ≥ 14 dage
  9. Betydelig ekstern strålestråling (f.eks. hel lunge eller abdomen): ≥ 42 dage
  10. Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof eller MIBG): ≥ 42 dage

• Tilstrækkelig leverfunktion (inden for 28 dage før C1D1), defineret som:

  1. total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) for institutionen; patienter med Gilbert syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 μmol/L);
  2. alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller < 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
  3. Albumin ≥ 3,0 g/dL (451 μmol/L).
• Tilstrækkelig nyrefunktion (inden for 28 dage før C1D1) definerede en maksimal serumkreatinin for alder og køn defineret nedenfor. Patienter, der ikke opfylder kriterierne i tabel 3, men som har en 24-timers kreatininclearance eller absolut GFR (radioisotop eller iothalamat) ≥ 85 ml/min er kvalificerede.

Alder 1 måned til < 6 måneder: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 0,4; Kvinde: 0,4 Alder 6 måneder til < 1 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 0,5; Kvinde: 0,5 Alder 1 til < 2 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 0,6; Kvinde: 0,6 Alder 2 til < 6 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 0,8; Kvinde: 0,8 Alder 6 til < 10 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 1; Kvinde: 1 Alder 10 til < 13 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 1,2; Kvinde: 1,2 Alder 13 til < 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 1,5; Kvinde: 1,4

≥ 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL), Mand: 1,7; Kvinde: 1,4 Tabel 3. Tærskelkreatininværdierne i denne tabel blev afledt af Schwartz-formlen til estimering af GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (inden for 7 dage før C1D1), defineret som:

  1. blodplader ≥100.000/mm3; og
  2. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3. Bemærk: Patienter modtager muligvis ikke blodpladetransfusioner eller hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte, herunder granulocyt-kolonistimulerende faktor (f. filgrastim) og blodpladestimulatorer (f.eks. romiplostim) i mindst 7 dage før påvisning af tilstrækkelig hæmatologisk funktion.Patienter med kendt malign knoglemarvsinfiltration er undtaget fra ovenstående tællekrav, men bør diskuteres med sponsor.
• Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad ≤ 2.
• Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode, herunder en medicinsk accepteret barriere eller præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele undersøgelsens varighed. Abstinens er en acceptabel præventionsmetode indtil en måned efter den sidste dosis for kvindelige patienter og 3 måneder efter den sidste dosis for mandlige pt. Mandlige patienter bør følge samme retning for sæddonation.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, er ikke kvalificerede til at tilmelde sig denne undersøgelse:

• Historie om rabdomyolyse.

• Samtidige øjenlidelser:

  • Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes.
  • Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
  • Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
• Patienter med en historie med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet.
• Igangværende aktiv diarré, der kræver medicin (f.eks. loperamid, galdesyrebindende middel såsom cholestyramin) inden for 7 dage.

• Klinisk signifikant hjertesygdom eller risikofaktorer ved screening, herunder et af følgende:

  1. Enhver historie med kongestiv hjertesvigt
  2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller under den institutionelle standard nedre grænse, alt efter hvad der er højere, som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller trans-thoracic ekkokardiografi (TTE)
  3. QTc > 470 msek uanset køn (ved hjælp af Bazett-formel) på screening-EKG (ved hjælp af tredobbelte EKG'er), historie med Torsades de Pointes eller en historie med medfødt lang QT-syndrom.
• Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion, der er aktiv og/eller kræver behandling.

• Eksponering for stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere inden for 14 dage før den første dosis og under behandlingsforløbet (se appendiks A).

  • Kendte stærke og moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder enzym-inducerende antikonvulsive lægemidler (EIACD'er), grapefrugt, echinacea, grapefrugthybrider, pummelos, starfruit og Sevilla-appelsiner.
  • Substrater af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks.
  • Urtepræparater/medicin (undtagen vitaminer), herunder, men ikke begrænset til:
  • Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron
  • (DHEA), yohimbe, savpalmetto, sort cohosh og ginseng.
• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse, fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtal eller teratogene toksicitet.