Une étude sur l'avutométinib pour les personnes atteintes de cancers à tumeur solide

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir s'inscrire à cette étude :

• Âge ≥ 3 ans et ≤ 30 ans au moment du consentement éclairé. *Les patients de plus de 18 ans seront pris en charge au RP2D adulte. L'accumulation pour les patients> 18 et ≤ 30 ans sera limitée à 5 patients au total et ne participera pas à l'augmentation de la dose.
• Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
• Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky ≥ 50 pour les patients ≤ 16 ans.

• Les participants doivent avoir l'un des éléments suivants :

  1. Diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur pédiatrique, y compris les tumeurs du SNC présentant des altérations activatrices de la voie MAP kinase, y compris, mais sans s'y limiter, des fusions ou mutations BRAF/ARAF/CRAF, des altérations KRAS/NRAS/HRAS, des mutations PTPN11 ou SOS1/2 et/ou une perte d'altérations fonctionnelles. en NF1. Cela sera effectué au sein de l’établissement d’inscription et un examen central n’est pas requis.

     OU

  2. Les participants avec un diagnostic clinique ou moléculaire confirmé (altération germinale positive) de NF1 avec des neurofibromes plexiformes symptomatiques inopérables et des gliomes récurrents/progressifs de bas grade sont éligibles et peuvent s'inscrire sans confirmation tissulaire/biopsie.

OU c) Les patients atteints de gliomes récurrents de la voie optique sont éligibles s'ils présentent une progression clinique (définie comme des symptômes neurologiques nouveaux ou aggravés, y compris un dysfonctionnement visuel, tel que défini ci-dessous) :

• Détérioration visuelle, définie comme une aggravation de l'acuité visuelle (VA) ou des champs visuels (FV) documentée au cours de l'année écoulée (par examen ou antécédents) ; OU - Dysfonctionnement visuel important (défini comme une VA pire que la normale pour l'âge de 0,6 logMAR [20/80, 6/24 ou 2,5/10] ou plus dans un ou les deux yeux).

Exigences en matière de tests moléculaires : les altérations génétiques (SNV ou fusions) peuvent être identifiées par des tests locaux effectués dans un laboratoire Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) aux États-Unis ou dans un laboratoire de diagnostic accrédité de manière équivalente en dehors des États-Unis (US) (certifié CLIA) en utilisant des tests moléculaires. sur tout échantillon de tumeur (soit au diagnostic initial, soit à la récidive). Seules les modalités de test suivantes sont autorisées :

• Biopsie tissulaire ou liquide NGS ou réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) ou détection de fusion basée sur l'ARN (ARCHER ou autre plateforme similaire).

Les rapports doivent être collectés pour tous les participants ayant effectué le séquençage de nouvelle génération (NGS) à tout moment avant ou pendant la participation à l'étude.

• Hybridation in situ par fluorescence (FISH)
• Pour les sujets inscrits par un test de biopsie liquide ; des échantillons de sang seront requis et doivent être envoyés avant l'inscription et utilisés pour confirmation rétrospective dans le laboratoire central désigné par le promoteur (MSKCC).
• Les patients doivent répondre aux critères d’état pathologique suivants :
• Tumeur solide : les patients doivent avoir soit une maladie mesurable telle que mesurée par la directive révisée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (version 1.1) ou une maladie évaluable.
• Les sujets atteints de neuroblastome ne peuvent avoir qu'une maladie évaluable (par exemple, une maladie osseuse uniquement, évaluable par MIBG ou PET).
• Tumeurs cérébrales primaires : les patients atteints de tumeurs cérébrales primitives sont éligibles et peuvent soit avoir une maladie mesurable (définie comme étant au moins égale ou supérieure à deux fois l'épaisseur de la tranche dans deux diamètres perpendiculaires à l'IRM) OU une maladie évaluable (preuve claire par IRM d'une maladie qui peut ne pas être mesurable dans deux diamètres perpendiculaires) OU maladie leptoméningée diffuse OU cytologie positive du LCR seule.
• La tumeur est réfractaire ou récurrente/progressive après un traitement standard (au moins un traitement standard antérieur adapté au type de tumeur et au stade de la maladie), à ​​moins que les traitements standard disponibles ne soient considérés comme inadéquats pour le patient.

Exception : les patients atteints de NF1 présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables qui sont radiographiquement progressifs ou provoquant une défiguration esthétique importante ou provoquant une morbidité importante sont éligibles quelle que soit leur exposition antérieure à un inhibiteur de la MEK.

• Les patients doivent avoir une surface corporelle (BSA) ≥ 0,67 m2 pour l'inscription aux niveaux de dose 1 et 2) et une BSA ≥ 0,83 m2 pour les patients inscrits au niveau de dose -1.
• Les patients doivent être capables d'avaler des gélules intactes.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu un traitement par un inhibiteur du RAF (1ère ou 2ème génération) ou un inhibiteur de la MEK, mais uniquement en monothérapie (quelle que soit la réponse antérieure au traitement).

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs et respecter les durées minimales (indiquées ci-dessous) du traitement antérieur.

  1. Agents anticancéreux non myélosuppresseurs connus : ≥ 7 jours
  2. Agents anticancéreux et cytotoxiques reconnus myélosuppresseurs : ≥ 14 jours
  3. Immunothérapies (y compris anticorps, interleukines, interférons, etc.) : ≥ 21 jours
  4. Thérapies cellulaires adoptives (y compris cellules T modifiées, vaccins, etc.) : ≥ 42 jours
  5. Perfusion de cellules souches autologues (boost, sans conditionnement) : ≥ 21 jours
  6. Transplantation de cellules souches autologues (avec conditionnement) : ≥ 42 jours
  7. Transplantation allogénique de moelle osseuse : ≥ 84 jours
  8. Rayonnement focal externe (p. ex., sites limités de la maladie) : ≥ 14 jours
  9. Un rayonnement externe important (par ex. poumon entier ou abdomen) : ≥ 42 jours
  10. Traitement radiopharmaceutique (p. ex. anticorps radiomarqué ou MIBG) : ≥ 42 jours

• Fonction hépatique adéquate (dans les 28 jours précédant le C1D1), définie comme :

  1. bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement ; les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine totale < 3,0 mg/dL (51 μmole/L) ;
  2. alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (ou < 5x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques)
  3. Albumine ≥ 3,0 g/dL (451 μmole/L).
• Une fonction rénale adéquate (dans les 28 jours précédant le C1D1) a défini une créatinine sérique maximale pour l'âge et le sexe définis ci-dessous. Les patients qui ne répondent pas aux critères du tableau 3 mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG absolu (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 85 ml/min sont éligibles.

Âge de 1 mois à < 6 mois : créatinine sérique maximale (mg/dL), homme : 0,4 ; Femme : 0,4 Âge de 6 mois à < 1 an : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 0,5 ; Femme : 0,5 Âge de 1 à < 2 ans : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 0,6 ; Femme : 0,6 Âge de 2 à < 6 ans : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 0,8 ; Femme : 0,8 Âge de 6 à < 10 ans : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 1 ; Femme : 1 Âge de 10 à < 13 ans : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 1,2 ; Femme : 1,2 Âge de 13 à < 16 ans : Créatinine sérique maximale (mg/dL), Homme : 1,5 ; Femelle : 1,4

≥ 16 ans : créatinine sérique maximale (mg/dL), homme : 1,7 ; Femme : 1,4 Tableau 3. Les valeurs seuils de créatinine dans ce tableau proviennent de la formule de Schwartz pour estimer le DFG Schwartz et al. J. Peds, 106 : 522, 1985) utilisant les données sur la longueur et la stature des enfants publiées par le CDC.

• Fonction hématologique adéquate (dans les 7 jours précédant le C1D1), définie comme :

  1. plaquettes ≥100 000/mm3 ; et
  2. nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/mm3. Remarque : Les patients ne peuvent pas recevoir de transfusions de plaquettes ni de facteurs de croissance hématopoïétiques, y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (par ex. filgrastim) et des stimulateurs plaquettaires (par ex. romiplostim) pendant au moins 7 jours avant de démontrer une fonction hématologique adéquate. Les patients présentant une infiltration médullaire maligne connue sont exemptés des exigences de comptage ci-dessus mais doivent être discutés avec le promoteur.
• Créatine phosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
• Récupération adéquate des toxicités liées aux traitements antérieurs au moins au grade 1 par CTCAE v 5.0. Les exceptions incluent l'alopécie et la neuropathie périphérique de grade ≤ 2.
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances, y compris une barrière médicalement acceptée ou une méthode contraceptive (par exemple, préservatif masculin ou féminin) pendant toute la durée de l'étude. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable jusqu'à un mois après la dernière dose pour les patientes et 3 mois après la dernière dose pour les hommes. Les patients de sexe masculin doivent suivre la même direction pour le don de sperme.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour s'inscrire à cette étude :

• Antécédents de rhabdomyolyse.

• Troubles oculaires concomitants :

  • Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposants à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé.
  • Patients ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg telle que mesurée par tonométrie, ou une autre pathologie oculaire significative, telle que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
  • Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients inactifs (hydroxypropylméthylcellulose, mannitol, stéarate de magnésium) du produit expérimental.
• Diarrhée active continue nécessitant des médicaments (par exemple, lopéramide, chélateur des acides biliaires comme la cholestyramine) dans les 7 jours.

• Maladie cardiaque cliniquement significative ou facteurs de risque lors du dépistage, notamment :

  1. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive
  2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou inférieure à la limite inférieure standard de l'établissement, selon la valeur la plus élevée, telle que déterminée par acquisition multiple (MUGA) ou échocardiographie transthoracique (ETT)
  3. QTc > 470 ms quel que soit le sexe (en utilisant la formule de Bazett) sur l'ECG de dépistage (en utilisant des ECG en triple), des antécédents de torsades de pointes ou des antécédents de syndrome congénital du QT long.
• Infection connue par l’hépatite B, l’hépatite C ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) active et/ou nécessitant un traitement.

• Exposition à de puissants inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose et pendant le traitement (voir annexe A).

  • Inducteurs ou inhibiteurs forts et modérés connus du CYP3A4/5, y compris les médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EIACD), le pamplemousse, l'échinacée, les hybrides de pamplemousse, les pommelos, les caramboles et les oranges de Séville.
  • Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit.
  • Préparations/médicaments à base de plantes (à l'exception des vitamines), y compris, sans toutefois s'y limiter :
  • Millepertuis, Kava, éphédra (ma huang), gingko biloba, déhydroépiandrostérone
  • (DHEA), yohimbe, palmier nain, actée à grappes noires et ginseng.
• Les femmes enceintes ou allaitantes ne participeront pas à cette étude car il n'existe pas encore d'informations disponibles concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines.