Avutometinib 用于治疗实体瘤癌症患者的研究

纳入标准：

患者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究：

• 知情同意时年龄≥3岁且≤30岁。 *18 岁以上的患者将在成人 RP2D 接受治疗。 > 18 岁且 ≤ 30 岁的患者的累计人数将限制为总共不超过 5 名患者，并且不会参与剂量递增。
• 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意。
• 对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50%；对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。

• 参与者必须具备以下条件之一：

  1. 经组织学证实的儿科肿瘤（包括中枢神经系统肿瘤）的诊断，其具有激活 MAP 激酶通路改变，包括但不限于 BRAF/ARAF/CRAF 融合或突变、KRAS/NRAS/HRAS 改变、PTPN11 或 SOS1/2 突变和/或功能丧失改变在 NF1 中。 这将在招生机构进行，不需要集中审查。

     或者

  2. 临床或分子证实（种系改变阳性）诊断为 NF1 并伴有症状性无法手术的丛状神经纤维瘤和复发/进行性低级别胶质瘤的参与者符合资格，无需组织/活检确认即可入组。

或 c) 复发性视神经胶质瘤患者如果出现临床进展（定义为新的或恶化的神经系统症状，包括视觉功能障碍，定义如下），则符合资格：

• 视力恶化，定义为过去一年内记录的视敏度 (VA) 或视野 (VF) 恶化（通过检查或病史）；或 - 显着视觉功能障碍（定义为一只或两只眼睛的 VA 比正常年龄差 0.6 logMAR [20/80、6/24 或 2.5/10] 或更多）。

分子检测要求：基因改变（SNV 或融合）可以通过在美国临床实验室改进修正案 (CLIA) 实验室或美国 (US) 境外同等认可的诊断实验室（CLIA 认证）进行本地检测，使用分子检测来识别任何肿瘤样本（无论是在初次诊断还是复发时）。 仅允许以下测试方式：

• 基于组织或液体活检 NGS 或定量聚合酶链反应 (qPCR) 或基于 RNA 的融合检测（ARCHER 或其他类似平台）。

应为在研究参与之前或期间完成下一代测序 (NGS) 的任何参与者收集报告

• 荧光原位杂交（FISH）
• 对于通过液体活检测试入组的受试者；需要提供血样，并且应在入组前发送血样，并用于申办者指定的中心实验室 (MSKCC) 进行回顾性确认。
• 患者必须满足以下疾病状态标准：
• 实体瘤：患者必须患有根据修订后的实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 指南（1.1 版）测量的可测量疾病或可评估疾病。
• 神经母细胞瘤受试者仅允许患有可评估的疾病（例如，仅骨疾病，可通过 MIBG 或 PET 评估）。
• 原发性脑肿瘤：患有原发性脑肿瘤的患者符合资格，并且可以具有可测量的疾病（定义为至少等于或大于 MRI 上两个垂直直径的切片厚度的两倍）或可评估的疾病（明确的 MRI 疾病证据，但可能无法确定）可在两个垂直直径处测量）或弥漫性软脑膜疾病或单独脑脊液细胞学阳性。
• 肿瘤在标准治疗（至少一种适合肿瘤类型和疾病阶段的既往标准治疗）后是难治性或复发/进行性的，除非现有的标准治疗被认为不适合患者。

例外：患有有症状且无法手术的丛状神经纤维瘤的 NF1 患者，无论其之前是否接触过 MEK 抑制剂，且其放射学进展或导致严重的外观缺陷或导致严重的发病率，均符合资格

• 对于剂量水平 1 和 2 入组的患者，体表面积 (BSA) 必须≥ 0.67 m2；对于剂量水平 -1 入组的患者，体表面积 (BSA) ≥ 0.83 m2。
• 患者必须能够吞咽完整的胶囊。
• 患者可能已接受过 RAF 抑制剂（第一代或第二代）或 MEK 抑制剂的先前治疗，但仅作为单一疗法（无论先前对治疗的反应如何）。

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且满足先前治疗的最短持续时间（如下所示）。

  1. 未知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：≥ 7 天
  2. 已知具有骨髓抑制作用的抗癌和细胞毒药物：≥ 14 天
  3. 免疫治疗（包括抗体、白细胞介素、干扰素等）：≥21天
  4. 过继细胞疗法（包括改良T细胞、疫苗等）：≥42天
  5. 自体干细胞输注（加强，无调理）：≥ 21 天
  6. 自体干细胞移植（带调理）：≥42天
  7. 同种异体骨髓移植：≥84天
  8. 局部外照射（例如，有限的病变部位）：≥ 14 天
  9. 大量的外部光束辐射（例如 全肺或腹部）：≥ 42 天
  10. 放射性药物治疗（例如放射性标记抗体或 MIBG）：≥ 42 天

• 足够的肝功能（C1D1 之前 28 天内），定义为：

  1. 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)；如果总胆红素 < 3.0 mg/dL (51 μmole/L)，吉尔伯特综合征患者可以参加；
  2. 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN（或肝转移患者 < 5 倍 ULN）
  3. 白蛋白≥3.0g/dL（451μmole/L）。
• 充足的肾功能（C1D1 之前 28 天内）定义了以下年龄和性别的最大血清肌酐。 不符合表 3 中标准但 24 小时肌酐清除率或绝对 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 85ml/min 的患者符合资格。

1 个月至 < 6 个月年龄：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：0.4；女性：0.4 年龄 6 个月至 < 1 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：0.5；女性：0.5 1 岁至 < 2 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：0.6；女性：0.6 2 岁至 < 6 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：0.8；女性：0.8 6 岁至 < 10 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：1；女性：1 岁 10 岁至 < 13 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：1.2；女性：1.2 13 岁至 < 16 岁：最大血清肌酐 (mg/dL)，男性：1.5；女：1.4

≥16岁：最大血清肌酐（mg/dL），男性：1.7；女性：1.4 表 3。 本表中的肌酐阈值源自 Schwartz 等人估计 GFR 的 Schwartz 公式。 J. Peds, 106:522, 1985）利用 CDC 发布的儿童身长和身材数据。

• 足够的血液学功能（C1D1 之前 7 天内），定义为：

  1. 血小板≥100,000/mm3；和
  2. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/mm3。 注意：患者可能无法接受血小板输注或造血生长因子支持，包括粒细胞集落刺激因子（例如粒细胞集落刺激因子）。 非格司亭）和血小板刺激剂（例如 在证明足够的血液学功能之前至少 7 天。已知恶性骨髓浸润的患者可免除上述计数要求，但应与申办者讨论。
• 肌酸磷酸激酶 (CPK) ≤ 2.5 x ULN。
• 与先前治疗相关的毒性充分恢复至 CTCAE v 5.0 至少 1 级。 例外情况包括脱发和 ≤ 2 级周围神经病变。
• 有生育潜力的男性或女性必须同意在研究期间使用有效的节育方法，包括医学上可接受的屏障或避孕方法（例如男用或女用避孕套）。 女性患者在最后一次给药后 1 个月内禁欲是一种可接受的节育方法，男性患者在最后一次给药后 3 个月内禁欲。 男性患者应遵循相同的捐精指示。

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者没有资格参加本研究：

• 横纹肌溶解症史。

• 并发眼部疾病：

  • 有青光眼病史、视网膜静脉阻塞（RVO）病史、RVO诱发因素的患者，包括未控制的高血压、未控制的糖尿病。
  • 有视网膜病变史或有明显视网膜病变证据（被认为是 RVO 危险因素）、眼压测量测量的眼压 > 21 mm Hg 或其他显着眼部病变（例如增加 RVO 风险的解剖异常）的患者。
  • 有角膜糜烂（角膜上皮不稳定）、角膜变性、活动性或复发性角膜炎以及其他形式的严重眼表炎症病史的患者。
• 对研究产品的任何非活性成分（羟丙基甲基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁）有过敏史的患者。
• 持续的活动性腹泻需要在 7 天内服用药物（例如洛哌丁胺、胆汁酸螯合剂，如考来烯胺）。

• 筛查时有临床意义的心脏病或危险因素，包括以下任何一项：

  1. 有充血性心力衰竭病史
  2. 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或低于机构标准下限（以较高者为准），由多门控采集 (MUGA) 扫描或经胸超声心动图 (TTE) 确定
  3. 无论性别（使用 Bazett 公式），在筛查心电图（使用三份心电图）、尖端扭转型室速病史或先天性长 QT 综合征病史时，QTc > 470 毫秒。
• 已知处于活动状态和/或需要治疗的乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。

• 首次给药前 14 天内和治疗过程中暴露于强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（参见附录 A）。

  • 已知的强和中度 CYP3A4/5 诱导剂或抑制剂，包括酶诱导抗惊厥药物 (EIACD)、葡萄柚、紫锥菊、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子。
  • 治疗指数窄的 CYP3A4/5 底物。
  • 草药制剂/药物（维生素除外）包括但不限于：
  • 圣约翰草、卡瓦、麻黄、银杏、脱氢表雄酮
  • (DHEA)、育亨宾、锯棕榈、黑升麻和人参。
• 孕妇或哺乳期妇女不会参加这项研究，因为目前还没有关于人类胎儿或致畸毒性的可用信息。