急性骨髄性白血病におけるASTX727とASTX029の併用の第1B/2A相試験

包含基準:

• フェーズ 1B: 再発/難治性 AML の診断 (急性前骨髄球性白血病を除く)

• フェーズ 2A: MAPK 経路変異を伴う再発性/難治性 AML (急性前骨髄球性白血病を除く) の診断。 NまたはKRAS、PTPN11、N​​F1など

  1. MAPK経路変異を伴う再発性/難治性AMLの18歳以上の患者。 N または KRAS、PTPN11、N​​F1 などは、より効果的なサルベージ療法や造血幹細胞移植などの潜在的な治癒療法を受ける資格がない場合、または登録時にこれらの選択肢を拒否した場合に資格があります。
  2. 患者はサルベージ 1 または 2 としてプロトコール療法を受けている必要があります。
• フェーズ 1B: 再発/難治性 AML の診断 (急性前骨髄球性白血病を除く)

• フェーズ 2A: MAPK 経路変異を伴う再発性/難治性 AML (急性前骨髄球性白血病を除く) の診断。 NまたはKRAS、PTPN11、N​​F1など

  1. MAPK経路変異を伴う再発性/難治性AMLの18歳以上の患者。 N または KRAS、PTPN11、N​​F1 などは、より効果的なサルベージ療法や造血幹細胞移植などの潜在的な治癒療法を受ける資格がない場合、または登録時にこれらの選択肢を拒否した場合に資格があります。
  2. 患者はサルベージ 1 または 2 としてプロトコール療法を受けている必要があります。
  3. 低メチル化剤（HMA）療法で治療されている18歳以上のMDSまたはCMML患者で、AMLに進行し、利用可能な治療法がない、または利用可能な治療法の候補ではない患者は、AMLに進行した時点で対象となる。
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤2
• 適格性検査実施中のアフェレシスなどの一時的な事前措置は認められますが、事前の救済としてはカウントされません。
• 急速に進行する疾患がない場合、前の治療からプロトコール治療の開始時までの間隔は、少なくとも2週間または少なくとも5半減期（いずれか長い方）となります。 問題の治療法の半減期は、出版された薬物動態学の文献 (要約、原稿、研究者向けパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコール適格性文書に文書化されます。
• 以前の治療による毒性はグレード ≤ 1 に解消されているはずですが、脱毛症および感覚性神経障害グレード ≤ 2 が安全性リスクを構成しない場合は、研究者の判断に基づいて許容されます。
• 化学療法剤または抗白血病剤の使用は、以下の c により研究中に許可されません: (1) PI の裁量による、コントロールされている CNS 白血病患者に対するくも膜下腔内 (IT) 療法。 (2) 急速増殖性疾患患者に対するシタラビンの 1～2 回用量（各用量 1.5 g/m2 まで）の使用は、治験治療開始の 7 日前まで許可されます（7 日間の休薬）。 HMA 療法およびキナーゼ阻害剤の抗白血病効果は遅れる可能性があるため、急速に増殖する疾患の患者に対するヒドロキシ尿素の使用は、研究中および研究療法の開始前に許可されており、休薬は必要ありません。 これらの投薬は症例報告書に記録されます。 (理論的根拠: キナーゼ変異を持つ患者は非常に増殖性の疾患を患っている可能性があり、その組み合わせにより反応の一部として患者の分化が誘導される可能性があります)
• CNS 予防のための同時治療、または制御された CNS 疾患に対する治療の継続は許可されます。 CNS疾患の既知の病歴を持つ患者は、CNS指向療法で治療を受けていなければならず、CNS白血病の証拠がない少なくとも2回の連続したLPを有し、登録前の少なくとも4週間は臨床的に安定しており、進行中の神経学的症状がない必要があります。治療医師の意見では、CNS疾患に関連している

• 血清生化学値には次の制限があります。

  1. 患者は、Cockcroft-Gault 式、腎疾患における食事療法の変更 (MDRD) eGFR によって計算されるか、24 時間の採尿によって測定されるクレアチニン クリアランス (CrCl) ≥ 50 mL/min によって証明される適切な腎機能を有している必要があります。 BMI >23 の患者の場合、理想体重ではなく調整体重が推奨パラメータ 29、30 です。
  2. ギルバート症候群によるものを考慮しない限り、総ビリルビン <1.5 x ULN
  3. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ ≤ 2.0 x ULN (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニン アミノトランスフェラーゼ ≤ 3.0 x ULN 治療医師が白血病に関連していると判断した場合)
• 白血球数 <15 x 109/L。 ヒドロキシ尿素は、白血球数を 15x109/L 以下に減らすために使用される場合があります。
• インフォームドコンセントを理解し、署名された同意を提供する能力。
• 女性は外科的または生物学的に無菌であるか、閉経後（少なくとも12か月無月経）であるか、妊娠の可能性がある場合は治療開始前72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 妊娠の可能性のある女性は、研究期間中および最後の治療から4か月後まで適切な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。 男性は、外科的または生物学的に不妊であるか、最後の治療から3か月後まで研究期間中、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

• ASTX727(Inqovi)、ASTX029、またはそれらの成分のいずれかに対して既知のアレルギーまたは過敏症がある患者。
• ASTX727(Inqovi)、ASTX029、またはそれらの成分のいずれかに対して既知のアレルギーまたは過敏症がある患者。
• -糖尿病、高血圧を含む心血管疾患、腎疾患、または進行性の制御されていない感染症を含むがこれらに限定されない、研究への参加を危うくする可能性のある他の既知の重度および/または制御されていない病状を併発している患者。
• スクリーニング時に悪性腫瘍を併発しているため、積極的な抗腫瘍療法または放射線療法を受けている患者。 悪性腫瘍が十分に制御されている場合、維持療法、ホルモン療法、またはステロイド療法が許可されます。
• -計画登録前3か月以内の同種幹細胞移植を含む臓器移植歴、活動性移植片対宿主病（GVHD）＞グレード1、または低用量のシクロスポリンおよびタクロリムスを除く移植関連免疫抑制を必要とする患者。
• ERK阻害剤による治療歴がある。
• 以下を含む網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の病歴または現在の証拠/リスク：

A) RVO または CSR の素因の存在（例、コントロールされていない緑内障または高眼圧症、コントロールされていない糖尿病）、または b) スクリーニング時の眼科検査によって評価された、RVO または CSR の危険因子と考えられる以下のような目に見える網膜の病理。

• 視神経乳頭カッピングの証拠または
• 自動視野検査または自動視野検査での新たな視野欠損の証拠
• トノグラフィーで測定した眼圧 > 21mmHg。
• 症候性の中枢神経系白血病の患者またはコントロールが不十分な中枢神経系白血病の患者。
• 十分にコントロールされていない既知の HIV 感染症患者（つまり、 登録時に検出可能な循環ウイルス量）。 HIV 感染についての追加のスクリーニングは必要ありません。
• 3か月以内にウイルス量が検出不可能な患者を除く、血清学的検査によりB型またはC型肝炎感染が陽性であることが判明している患者（研究参加前にB型またはC型肝炎検査は必要ありません）。 HBVに対する以前のワクチン接種の血清学的証拠[すなわち、HBs抗原-および抗HBs+]を有する被験者は、参加することができる。
• -試験治療開始前3日以内にグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）、またはスターフルーツを摂取した患者。
• 1日目から14日以内に大規模な外科手術を受けた患者。
• 大腸炎、炎症性腸疾患、または最近（過去 1 年以内）または積極的な自殺念慮や行動を含む精神疾患を含む、活動的で十分にコントロールされていないその他の重度の急性または慢性の病状。または、研究への参加または研究治療の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で患者をこの研究に参加させるのは不適切である可能性がある検査室の異常。
• 活動性および制御されていない疾患（全身療法を必要とする活動性感染症、または過去48時間以内の感染に続発する可能性のある発熱）：感染制御に対する予防的抗生物質またはIV抗生物質の長期投与は許可されている、適切な薬物療法にもかかわらず制御されていない高血圧、活動性および制御されていないうっ血性心不全NYHAクラス III/IV、臨床的に重大かつ制御不能な不整脈）は治療医師の判断による。
• 患者がプロトコルに従うことを望まない、または従うことができない。
• フリデリシアの式で補正されたベースライン平均 QT 間隔 (QTcF) > 470 ミリ秒を示す 12 誘導 ECG のスクリーニング。 QTを正確に評価できない左脚ブロックまたは右脚ブロックのある被験者は、施設の心臓専門医による評価後に研究への参加が許可されます。
• 強力なCYP3A誘導剤を必要とする患者