Um ensaio de fase 1B/2A de combinação de ASTX727 com ASTX029 na leucemia mieloide aguda

Critério de inclusão:

• Fase 1B: Diagnóstico de LMA recidivante/refratária (excluindo leucemia promielocítica aguda)

• Fase 2A: Diagnóstico de LMA recidivante/refratária (excluindo leucemia promielocítica aguda) com mutações na via MAPK, por ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Pacientes com idade ≥18 anos com LMA recidivante/refratária com mutações na via MAPK, por exemplo. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc. são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate mais eficaz ou transplante de células-tronco hematopoéticas ou que recusarem essas opções no momento da inscrição.
  2. O paciente deve estar recebendo terapia de protocolo como resgate 1 ou 2.
• Fase 1B: Diagnóstico de LMA recidivante/refratária (excluindo leucemia promielocítica aguda)

• Fase 2A: Diagnóstico de LMA recidivante/refratária (excluindo leucemia promielocítica aguda) com mutações na via MAPK, por ex. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc.

  1. Pacientes com idade ≥18 anos com LMA recidivante/refratária com mutações na via MAPK, por exemplo. N ou KRAS, PTPN11, NF1 etc. são elegíveis se não forem elegíveis para terapia potencialmente curativa, como terapia de resgate mais eficaz ou transplante de células-tronco hematopoéticas ou que recusarem essas opções no momento da inscrição.
  2. O paciente deve estar recebendo terapia de protocolo como resgate 1 ou 2.
  3. Pacientes com idade ≥ 18 anos, com SMD ou LMMC tratados com terapias com agentes hipometilantes (HMA) que progridem para LMA e não têm terapias disponíveis ou não são candidatos às terapias disponíveis, serão elegíveis no momento da progressão para LMA.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Medidas prévias temporárias, como aférese, enquanto a investigação de elegibilidade está sendo realizada, são permitidas e não contam como salvamento anterior
• Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo entre o tratamento anterior e o início do protocolo de terapia será de pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais longo). A meia-vida da terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, folhetos do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo.
• A toxicidade da terapia anterior deveria ter resolvido para Grau ≤1, no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤2 não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores é aceitável.
• O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo com o seguinte c: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia do SNC controlada, a critério do PI. (2) O uso de 1-2 doses de citarabina (até 1,5 g/m2 cada dose) para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido até 7 dias antes do início da terapia do estudo (7 dias de intervalo). Uma vez que o efeito antileucêmico das terapias HMA e inibidores de quinase pode ser retardado, o uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido no estudo e antes do início da terapia do estudo e não exigirá lavagem. Esses medicamentos serão registrados na ficha de relato de caso. (Justificativa: Pacientes com mutações de quinase podem ter doença muito proliferativa e a combinação pode induzir diferenciação em pacientes como parte da resposta)
• É permitida terapia concomitante para profilaxia do SNC ou continuação da terapia para doença controlada do SNC. Pacientes com histórico conhecido de doença do SNC devem ter sido tratados com terapia dirigida ao SNC, ter pelo menos 2 LPs consecutivos sem evidência de leucemia do SNC e devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e não apresentar sintomas neurológicos contínuos que na opinião do médico assistente estão relacionados com a doença do SNC

• Valores bioquímicos séricos com os seguintes limites:

  1. Os pacientes devem ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min calculada pela fórmula Cockcroft-Gault, Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) eTFG ou medida pela coleta de urina de 24 horas. Para pacientes com IMC >23, o peso corporal ajustado e não o peso corporal ideal é o parâmetro recomendado29, 30.
  2. Bilirrubina total <1,5 x LSN, a menos que seja considerada devido à síndrome de Gilbert
  3. Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase ≤2,0 x LSN (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase ≤3,0 x LSN se considerado relacionado à leucemia pelo médico assistente)
• Contagem de glóbulos brancos <15 x 109/L. A hidroxiureia pode ser usada para reduzir a contagem de leucócitos para ≤ 15x109/L.
• Capacidade de compreender e fornecer consentimento informado assinado.
• As mulheres devem ser cirúrgica ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se tiverem potencial para engravidar, devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo 72 horas antes do início do tratamento.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 4 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento.

Critério de exclusão:

• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao ASTX727 (Inqovi), ASTX029 ou a qualquer um de seus componentes.
• Pacientes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao ASTX727 (Inqovi), ASTX029 ou a qualquer um de seus componentes.
• Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, mas não se limitando a, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que pode comprometer a participação no estudo.
• Pacientes em uso de antineoplásico ativo ou radioterapia para uma malignidade concomitante no momento da triagem. É permitida terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidades bem controladas.
• Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da inscrição planejada, doença ativa do enxerto contra hospedeiro (GVHD)> Grau 1 ou requerendo imunossupressão relacionada ao transplante, com exceção de ciclosporina em dose baixa e tacrolimus.
• Tratamento prévio com um inibidor de ERK.
• História ou evidência/risco atual de oclusão da veia retiniana (OVR) ou retinopatia serosa central (RSC), incluindo:

A) Presença de fatores predisponentes para OVR ou RSC (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, diabetes mellitus não controlado) ou b) Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico na triagem que seja considerada um fator de risco para OVR ou RSC, tais como:

• Evidência de escavação do disco óptico ou
• Evidência de novos defeitos de campo visual na perimetria automatizada ou
• Pressão intraocular >21mmHg medida por tonografia.
• Pacientes com leucemia sintomática do SNC ou pacientes com leucemia do SNC mal controlada.
• Pacientes com infecção conhecida por HIV que não esteja bem controlada (ou seja, qualquer carga viral circulante detectável) no momento da inscrição. Não é necessário nenhum rastreio adicional para a infecção pelo VIH.
• Pacientes com infecção positiva conhecida por hepatite B ou C por sorologia, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses (o teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra HBV [ou seja, HBs Ag- e anti-HBs+] podem participar.
• Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola nos 3 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Pacientes que foram submetidos a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do Dia 1.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves que estejam ativas e não bem controladas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Doença ativa e não controlada (infecção ativa que requer terapia sistêmica ou febre provavelmente secundária à infecção nas últimas 48 horas): são permitidos antibióticos profiláticos ou curso prolongado de antibióticos intravenosos para infecção controlada, hipertensão não controlada apesar de terapia médica adequada, insuficiência cardíaca congestiva ativa e não controlada NYHA classe III/IV, arritmia clinicamente significativa e não controlada), conforme julgado pelo médico assistente.
• Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo.
• Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT médio basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo ou direito, onde o QT não pode ser avaliado com precisão, serão permitidos no estudo após avaliação pelo cardiologista institucional
• Pacientes que necessitam de indutores fortes do CYP3A