Vaiheen 1B/2A koe ASTX727:n ja ASTX029:n yhdistelmästä akuutissa myelooisessa leukemiassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe 1B: Relapsoituneen/refraktaarisen AML:n diagnoosi (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia)

• Vaihe 2A: Relapsoituneen/refraktorisen AML:n diagnoosi (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia) MAPK-reitin mutaatioilla, esim. N tai KRAS, PTPN11, NF1 jne.

  1. ≥18-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML ja MAPK-reittimutaatiot, esim. N tai KRAS, PTPN11, NF1 jne. ovat kelvollisia, jos he eivät ole oikeutettuja mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaampaan pelastushoitoon tai hematopoieettiseen kantasolusiirtoon, tai jos he kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista ilmoittautumisen yhteydessä.
  2. Potilaan on saatava protokollahoitoa pelastustoimena 1 tai 2.
• Vaihe 1B: Relapsoituneen/refraktaarisen AML:n diagnoosi (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia)

• Vaihe 2A: Relapsoituneen/refraktorisen AML:n diagnoosi (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia) MAPK-reitin mutaatioilla, esim. N tai KRAS, PTPN11, NF1 jne.

  1. ≥18-vuotiaat potilaat, joilla on uusiutunut/refraktorinen AML ja MAPK-reittimutaatiot, esim. N tai KRAS, PTPN11, NF1 jne. ovat kelvollisia, jos he eivät ole oikeutettuja mahdollisesti parantavaan hoitoon, kuten tehokkaampaan pelastushoitoon tai hematopoieettiseen kantasolusiirtoon, tai jos he kieltäytyvät näistä vaihtoehdoista ilmoittautumisen yhteydessä.
  2. Potilaan on saatava protokollahoitoa pelastustoimena 1 tai 2.
  3. ≥ 18-vuotiaat potilaat, joilla on MDS tai CMML, joita on hoidettu hypometyloivalla ainehoidolla (HMA) ja jotka etenevät AML:ään ja joilla ei ole saatavilla olevia hoitoja tai jotka eivät ole ehdokkaita saamaan saatavilla olevia hoitoja, ovat kelvollisia eteneessään AML:ksi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila ≤2
• Väliaikaiset ennakkotoimenpiteet, kuten afereesi kelpoisuusselvityksen aikana, ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aikaisemmaksi pelastukseksi
• Nopeasti etenevän taudin puuttuessa aika aikaisemmasta hoidosta protokollahoidon aloittamiseen on vähintään 2 viikkoa tai vähintään 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pidempi). Kyseisen hoidon puoliintumisaika perustuu julkaistuun farmakokineettiseen kirjallisuuteen (tiivistelmät, käsikirjoitukset, tutkijan esitteet tai lääkkeen antooppaat) ja se dokumentoidaan protokollan kelpoisuusasiakirjassa.
• Aiemman hoidon toksisuuden pitäisi olla hävinnyt asteeseen ≤1, mutta kaljuuntuminen ja sensorinen neuropatia ≤2, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
• Kemoterapeuttisten tai leukemiaa estävien aineiden käyttö ei ole sallittua tutkimuksen aikana seuraavien c: (1) intratekaalista (IT) hoitoa potilaille, joilla on hallinnassa oleva keskushermoston leukemia PI:n harkinnan mukaan. (2) 1-2 annoksen sytarabiinia (enintään 1,5 g/m2 kukin annos) potilaille, joilla on nopeasti proliferatiivinen sairaus, sallitaan enintään 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista (7 päivän poisto). Koska HMA-hoitojen ja kinaasi-inhibiittoreiden leukemiaa estävä vaikutus saattaa viivästyä, hydroksiurean käyttö potilailla, joilla on nopeasti proliferoituva sairaus, on sallittu tutkimuksessa ja ennen tutkimushoidon aloittamista, eikä se vaadi huuhtelua. Nämä lääkkeet kirjataan tapausraporttilomakkeeseen. (Syy: Potilailla, joilla on kinaasimutaatioita, voi olla erittäin proliferatiivinen sairaus ja yhdistelmä voi aiheuttaa erilaistumista potilaissa osana vastetta)
• Samanaikainen keskushermoston ehkäisyhoito tai hallitun keskushermoston sairauden hoidon jatkaminen on sallittua. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut keskushermostosairaus, on oltava hoidettu keskushermostoon kohdistetulla hoidolla, heillä on oltava vähintään 2 peräkkäistä LP:tä ilman merkkejä keskushermoston leukemiasta, ja potilaiden on oltava kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista, eikä heillä ole jatkuvia neurologisia oireita, jotka hoitavan lääkärin mielestä liittyvät keskushermostosairauteen

• Seerumin biokemialliset arvot seuraavilla rajoilla:

  1. Potilaiden munuaisten toiminnan on oltava riittävä, mikä osoitetaan kreatiniinipuhdistuman (CrCl) ≥ 50 ml/min perusteella laskettuna joko Cockcroft-Gault-kaavalla, Munuaistaudin ruokavalion muuttaminen (MDRD) eGFR tai mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä. Potilaille, joiden BMI on >23, suositeltu parametri29, 30 on sovitettu ruumiinpaino eikä ihannepaino.
  2. Kokonaisbilirubiini <1,5 x ULN, ellei katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä
  3. Aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi ≤ 2,0 x ULN (aspartaattiaminotransferaasi tai alaniiniaminotransferaasi ≤ 3,0 x ULN, jos hoitava lääkäri katsoo sen liittyvän leukemiaan)
• Valkosolujen määrä <15 x 109/l. Hydroksiureaa voidaan käyttää vähentämään valkosolujen määrää arvoon ≤ 15x109/l.
• Kyky ymmärtää ja antaa allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• Naisten tulee olla kirurgisesti tai biologisesti steriilejä tai postmenopausaalisia (menoreaikkoja vähintään 12 kuukautta) tai jos he ovat hedelmällisessä iässä, heillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hoidon aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen. Miesten on oltava kirurgisesti tai biologisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana 3 kuukauden ajan viimeisen hoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä ASTX727(Inqovi), ASTX029:lle tai jollekin niiden aineosalle.
• Potilaat, joiden tiedetään olevan allergisia tai yliherkkiä ASTX727(Inqovi), ASTX029:lle tai jollekin niiden aineosalle.
• Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen diabetes, sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien verenpainetauti, munuaissairaus tai aktiivinen hallitsematon infektio, joka voi vaarantaa tutkimukseen osallistumisen.
• Potilaat, jotka saavat aktiivista antineoplastista tai sädehoitoa samanaikaisen pahanlaatuisuuden vuoksi seulonnan aikana. Hyvin hallitun pahanlaatuisen kasvaimen ylläpitohoito, hormonihoito tai steroidihoito on sallittu.
• Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto 3 kuukauden sisällä ennen suunniteltua rekisteröintiä, aktiivinen siirto isäntä vastaan ​​-sairaus (GVHD) > asteen 1 tai siirtoon liittyvä immunosuppressio, lukuun ottamatta pieniannoksista siklosporiinia ja takrolimuusia.
• Aiempi hoito ERK-estäjällä.
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski, mukaan lukien:

A) RVO:lle tai CSR:lle altistavien tekijöiden olemassaolo (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus) tai b) Näkyvä verkkokalvon patologia, joka on arvioitu silmätutkimuksella seulonnassa ja jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten:

• Todisteet optisen levyn kuppautumisesta tai
• Todisteet uusista näkökentän vioista automaattisessa ympärysmittauksessa tai
• Silmänsisäinen paine >21 mmHg tonografialla mitattuna.
• Potilaat, joilla on oireinen keskushermoston leukemia tai potilaat, joiden keskushermoston leukemia on huonosti hallinnassa.
• Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa (esim. havaittavissa oleva kiertävä viruskuorma) ilmoittautumishetkellä. Ylimääräistä HIV-tartunnan seulontaa ei tarvita.
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen B- tai C-hepatiittiinfektio, lukuun ottamatta potilaita, joiden viruskuormaa ei voida havaita 3 kuukauden sisällä (B- tai C-hepatiittitestiä ei vaadita ennen tutkimukseen osallistumista). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta [eli HBs Ag- ja anti-HBs+], voivat osallistua.
• Potilaat, jotka ovat kuluttaneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai Starfruitia 3 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide 14 päivän sisällä päivästä 1.
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka ovat aktiiviset ja huonosti hallinnassa, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Aktiivinen ja hallitsematon sairaus (aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tai kuume, joka on todennäköisesti toissijainen infektiosta edeltävien 48 tunnin aikana): profylaktiset antibiootit tai pitkittynyt IV-antibioottikuuri hallinnassa olevaan infektioon ovat sallittuja, hallitsematon verenpaine riittävästä lääkehoidosta huolimatta, aktiivinen ja hallitsematon sydämen vajaatoiminta NYHA luokka III/IV, kliinisesti merkittävä ja hallitsematon rytmihäiriö) hoitavan lääkärin arvioiden mukaan.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
• Seulonta 12-kytkentäinen EKG, joka näyttää lähtötilanteen keskimääräisen QT-ajan Friderician kaavalla korjattuna (QTcF) >470 ms. Koehenkilöt, joilla on vasemman tai oikeanpuoleinen haarakatkos ja joiden QT-aikaa ei voida arvioida tarkasti, päästetään tutkimukseen laitoskardiologin arvioinnin jälkeen
• Potilaat, jotka tarvitsevat vahvoja CYP3A-induktoreita