Zkouška fáze 1B/2A kombinace ASTX727 s ASTX029 u akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Fáze 1B: Diagnóza relabující/refrakterní AML (kromě akutní promyelocytární leukémie)

• Fáze 2A: Diagnóza relabující/refrakterní AML (vyjma akutní promyelocytární leukémie) s mutacemi dráhy MAPK, např. N nebo KRAS, PTPN11, NF1 atd.

  1. Pacienti ve věku ≥18 let s relabující/refrakterní AML s mutacemi dráhy MAPK, např. N nebo KRAS, PTPN11, NF1 atd. jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinnější záchranná terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo kteří tyto možnosti v době zařazení odmítají.
  2. Pacient musí dostávat protokolární terapii jako záchranu 1 nebo 2.
• Fáze 1B: Diagnóza relabující/refrakterní AML (kromě akutní promyelocytární leukémie)

• Fáze 2A: Diagnóza relabující/refrakterní AML (vyjma akutní promyelocytární leukémie) s mutacemi dráhy MAPK, např. N nebo KRAS, PTPN11, NF1 atd.

  1. Pacienti ve věku ≥18 let s relabující/refrakterní AML s mutacemi dráhy MAPK, např. N nebo KRAS, PTPN11, NF1 atd. jsou způsobilí, pokud nejsou způsobilí pro potenciálně kurativní terapii, jako je účinnější záchranná terapie nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk, nebo kteří tyto možnosti v době zařazení odmítají.
  2. Pacient musí dostávat protokolární terapii jako záchranu 1 nebo 2.
  3. Pacienti ve věku ≥ 18 let s MDS nebo CMML léčení hypomethylačními činidly (HMA), kteří progredují do AML a nemají žádné dostupné terapie nebo nejsou kandidáty na dostupné terapie, budou způsobilí v době progrese do AML.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Dočasná předchozí opatření, jako je aferéza, zatímco se provádí zpracování způsobilosti, jsou povolena a nepočítají se jako předchozí záchrana
• V nepřítomnosti rychle progredujícího onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení protokolární terapie alespoň 2 týdny nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je delší). Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury zkoušejícího nebo manuály pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu.
• Toxicita z předchozí léčby by se měla upravit na stupeň ≤ 1, avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤ 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího, jsou přijatelné.
• Použití chemoterapeutických nebo antileukemických činidel není během studie povoleno s následujícími c: (1) intratekální (IT) terapií pro pacienty s kontrolovanou leukémií CNS podle uvážení PI. (2) Použití 1-2 dávek cytarabinu (až 1,5 g/m2 každá dávka) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno až 7 dní před zahájením studijní terapie (7 dní vymytí). Protože antileukemický účinek terapií HMA a inhibitorů kináz může být opožděn, je použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním povoleno ve studii a před zahájením studijní terapie a nebude vyžadovat vymývání. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky. (Odůvodnění: Pacienti s kinázovými mutacemi mohou mít velmi proliferativní onemocnění a tato kombinace může u pacientů vyvolat diferenciaci jako součást odpovědi)
• Je povolena současná léčba profylaxe CNS nebo pokračování v léčbě kontrolovaného onemocnění CNS. Pacienti se známou anamnézou onemocnění CNS musí být léčeni terapií zaměřenou na CNS, mít alespoň 2 po sobě jdoucí LP bez známek leukémie CNS a musí být klinicky stabilní alespoň 4 týdny před zařazením do studie a nesmí mít žádné přetrvávající neurologické příznaky, které by podle názoru ošetřujícího lékaře souvisí s onemocněním CNS

• Biochemické hodnoty séra s následujícími limity:

  1. Pacienti musí mít adekvátní renální funkce, jak je prokázáno clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min, vypočtená buď podle Cockcroft-Gaultova vzorce, eGFR Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) nebo měřená sběrem moči za 24 hodin. U pacientů s BMI >23 je doporučeným parametrem upravená tělesná hmotnost a nikoli ideální tělesná hmotnost29, 30.
  2. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN, pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu
  3. Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza ≤2,0 x ULN (aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza ≤3,0 x ULN, pokud ošetřující lékař usoudí, že souvisí s leukémií)
• Počet bílých krvinek <15 x 109/l. Hydroxymočovinu lze použít ke snížení počtu bílých krvinek na ≤ 15x109/l.
• Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas.
• Ženy musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo postmenopauzální (amenorea alespoň 12 měsíců) nebo pokud jsou ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením léčby.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie a do 4 měsíců po poslední léčbě. Muži musí být chirurgicky nebo biologicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce během studie do 3 měsíců po poslední léčbě.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na ASTX727(Inqovi), ASTX029 nebo na kteroukoli jejich složku.
• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na ASTX727(Inqovi), ASTX029 nebo na kteroukoli jejich složku.
• Pacienti s jakýmkoli jiným známým souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem, včetně, ale bez omezení na uvedené, diabetu, kardiovaskulárního onemocnění včetně hypertenze, onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolované infekce, které by mohly ohrozit účast ve studii.
• Pacienti na aktivní antineoplastice nebo radiační terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk během 3 měsíců před plánovaným zařazením, aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) > 1. stupně nebo vyžadující imunosupresi související s transplantací, s výjimkou nízké dávky cyklosporinu a takrolimu.
• Předchozí léčba inhibitorem ERK.
• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně:

A) Přítomnost predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus) nebo b) Viditelná retinální patologie hodnocená oftalmickým vyšetřením při screeningu, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou:

• Doklad o baňkování optického disku popř
• Průkaz nových defektů zorného pole na automatizované perimetrii popř
• Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií.
• Pacienti se symptomatickou leukémií CNS nebo pacienti se špatně kontrolovanou leukémií CNS.
• Pacienti se známou infekcí HIV, která není dobře kontrolována (tj. jakákoli detekovatelná cirkulující virová zátěž) v době zařazení. Není potřeba žádný další screening na HIV infekci.
• Pacienti se známou pozitivní sérologickou infekcí hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C se před vstupem do studie nevyžaduje). Mohou se zúčastnit jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. HBs Ag- a anti-HBs+].
• Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které jsou aktivní a nejsou dobře kontrolovány, včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Aktivní a nekontrolované onemocnění (aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo horečka pravděpodobně sekundární k infekci během předchozích 48 hodin): profylaktická antibiotika nebo prodloužená léčba IV antibiotiky pro kontrolovanou infekci jsou povoleny, nekontrolovaná hypertenze navzdory adekvátní lékařské terapii, aktivní a nekontrolované městnavé srdeční selhání NYHA třída III/IV, klinicky významná a nekontrolovaná arytmie) podle posouzení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
• Screeningové 12svodové EKG ukazující základní průměrný QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >470 ms. Subjekty s blokádou levého nebo pravého raménka, kde QT nelze přesně zhodnotit, budou povoleny do studie po posouzení ústavním kardiologem
• Pacienti vyžadující silné induktory CYP3A