Uno studio di fase 1B/2A sulla combinazione di ASTX727 con ASTX029 nella leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Fase 1B: diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (esclusa leucemia promielocitica acuta)

• Fase 2A: diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (esclusa leucemia promielocitica acuta) con mutazioni della via MAPK, ad es. N o KRAS, PTPN11, NF1 ecc.

  1. Pazienti di età ≥18 anni con LMA recidivante/refrattaria con mutazioni della via MAPK, ad es. N o KRAS, PTPN11, NF1 ecc. sono idonei se non sono idonei per una terapia potenzialmente curativa come una terapia di salvataggio più efficace o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che rifiutano queste opzioni al momento dell'arruolamento.
  2. Il paziente deve ricevere la terapia del protocollo come salvataggio 1 o 2.
• Fase 1B: diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (esclusa leucemia promielocitica acuta)

• Fase 2A: diagnosi di leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria (esclusa leucemia promielocitica acuta) con mutazioni della via MAPK, ad es. N o KRAS, PTPN11, NF1 ecc.

  1. Pazienti di età ≥18 anni con LMA recidivante/refrattaria con mutazioni della via MAPK, ad es. N o KRAS, PTPN11, NF1 ecc. sono idonei se non sono idonei per una terapia potenzialmente curativa come una terapia di salvataggio più efficace o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che rifiutano queste opzioni al momento dell'arruolamento.
  2. Il paziente deve ricevere la terapia del protocollo come salvataggio 1 o 2.
  3. I pazienti di età ≥ 18 anni, con MDS o CMML trattati con terapie con agenti ipometilanti (HMA) che progrediscono verso la LMA e non hanno terapie disponibili o non sono candidati per le terapie disponibili, saranno idonei al momento della progressione verso la LMA.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Misure preventive temporanee come l'aferesi durante l'esecuzione della valutazione dell'idoneità sono consentite e non vengono conteggiate come salvataggio precedente
• In assenza di malattia in rapida progressione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della terapia del protocollo sarà di almeno 2 settimane o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo). L'emivita della terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, brochure per lo sperimentatore o manuali di somministrazione dei farmaci) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo.
• La tossicità derivante dalla terapia precedente dovrebbe essersi risolta al Grado ≤1, tuttavia l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli sperimentatori sono accettabili.
• L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con il seguente c: (1) terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia del sistema nervoso centrale controllata a discrezione del PI. (2) L'uso di 1-2 dosi di citarabina (fino a 1,5 g/m2 ciascuna dose) per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito fino a 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio (7 giorni di washout). Poiché l'effetto antileucemia delle terapie HMA e degli inibitori della chinasi può essere ritardato, l'uso di idrossiurea per i pazienti con malattia a rapida proliferazione è consentito durante lo studio e prima dell'inizio della terapia in studio e non richiederà un washout. Questi farmaci verranno registrati nel modulo di segnalazione del caso. (Razionale: i pazienti con mutazioni della chinasi possono avere una malattia molto proliferativa e la combinazione può indurre la differenziazione nei pazienti come parte della risposta)
• È consentita la terapia concomitante per la profilassi del sistema nervoso centrale o la continuazione della terapia per la malattia controllata del sistema nervoso centrale. I pazienti con una storia nota di malattia del SNC devono essere stati trattati con terapia diretta al SNC, avere almeno 2 LP consecutivi senza evidenza di leucemia del SNC e devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e non presentare sintomi neurologici in corso che possano secondo il medico curante sono correlati alla malattia del sistema nervoso centrale

• Valori biochimici sierici con i seguenti limiti:

  1. I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault, eGFR (Modification of Diet in Renal Disease) o misurata mediante la raccolta delle urine delle 24 ore. Per i pazienti con BMI >23, il parametro raccomandato è il peso corporeo corretto e non il peso corporeo ideale29, 30.
  2. Bilirubina totale <1,5 x ULN se non considerata a causa della sindrome di Gilbert
  3. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≤2,0 x ULN (aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≤3,0 x ULN se ritenuto correlato alla leucemia dal medico curante)
• Conta dei globuli bianchi <15 x 109/L. L'idrossiurea può essere utilizzata per ridurre la conta leucocitaria a ≤ 15x109/L.
• Capacità di comprendere e fornire il consenso informato firmato.
• Le donne devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o in postmenopausa (amenorroica da almeno 12 mesi) o, se in età fertile, devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 4 mesi dopo l'ultimo trattamento. I maschi devono essere chirurgicamente o biologicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio fino a 3 mesi dopo l'ultimo trattamento.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con allergia nota o ipersensibilità a ASTX727(Inqovi), ASTX029 o a uno qualsiasi dei loro componenti.
• Pazienti con allergia nota o ipersensibilità a ASTX727(Inqovi), ASTX029 o a uno qualsiasi dei loro componenti.
• Pazienti con qualsiasi altra condizione medica concomitante nota grave e/o non controllata, incluso ma non limitato a diabete, malattie cardiovascolari inclusa ipertensione, malattia renale o infezione attiva non controllata, che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio.
• Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati.
• Precedente trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali entro 3 mesi prima dell'arruolamento pianificato, malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) > Grado 1 o che richiede immunosoppressione correlata al trapianto ad eccezione di ciclosporina a basse dosi e tacrolimus.
• Precedente trattamento con un inibitore di ERK.
• Storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR), tra cui:

A) Presenza di fattori predisponenti a RVO o CSR (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, diabete mellito non controllato) oppure b) Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico allo screening che è considerata un fattore di rischio per RVO o CSR come:

• Evidenza di coppettazione del disco ottico o
• Evidenza di nuovi difetti del campo visivo sulla perimetria automatizzata o
• Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonografia.
• Pazienti con leucemia del SNC sintomatica o pazienti con leucemia del SNC scarsamente controllata.
• Pazienti con un’infezione da HIV nota che non è ben controllata (ad es. qualsiasi carica virale circolante rilevabile) al momento dell'arruolamento. Non è necessario alcun ulteriore screening per l’infezione da HIV.
• Pazienti con infezione da epatite B o C nota positivamente mediante sierologia, ad eccezione di quelli con carica virale non rilevabile entro 3 mesi (il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e anti-HBs+].
• Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti entro 14 giorni dal Giorno 1.
• Altre condizioni mediche acute o croniche gravi attive e non ben controllate, tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale o condizioni psichiatriche, tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Malattia attiva e non controllata (infezione attiva che richiede terapia sistemica o febbre probabilmente secondaria all'infezione nelle 48 ore precedenti): sono consentiti antibiotici profilattici o un ciclo prolungato di antibiotici endovenosi per l'infezione controllata, ipertensione non controllata nonostante un'adeguata terapia medica, insufficienza cardiaca congestizia attiva e non controllata NYHA classe III/IV, aritmia clinicamente significativa e non controllata) a giudizio del medico curante.
• Pazienti non disposti o non in grado di rispettare il protocollo.
• Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT medio basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec. I soggetti con blocco di branca sinistro o destro, in cui il QT non può essere valutato accuratamente, saranno ammessi allo studio dopo la valutazione da parte del cardiologo istituzionale
• Pazienti che necessitano di potenti induttori del CYP3A